Anticancer targeted agent combination

Abstract

Las toxicidades limitantes de dosis fuero una neutropenia febril grado 4 (en el brazo de docetaxel) y una neutropenia grado 3 en el brazo de gemcitabina. La combinación de carlumab no tuvo un impacto El cáncer es una enfermedad altamente frecuente y con alta mortalidad. El desarrollo de fármacos contra el cáncer se ha caracterizado por su ineficiencia, con una de las tasas de aprobación de fármacos más baja entre las diferentes especialidades médicas. El principal motivo de esta baja tasa de éxito es la falta de eficacia de los nuevos fármacos que entran al desarrollo clínico. Se han planteado diferentes estrategias para mejorar la eficiencia del desarrollo de fármacos, incluyendo la combinación de fármacos antitumorales, el desarrollo en paralelo de biomarcadores y la optimización del diseño de los ensayos clínicos usando modelización basada en farmacocinética y farmacodinamia Esta tesis es un compendio de dos artículos que evalúan estrategias para optimizar el desarrollo de fármacos mediante la combinación de agentes antitumorales. El primer proyecto es la evaluación preclínica en xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) la combinación de inhibidores de PI3K-mTOR con diferentes agentes antitumorales y el segundo es el ensayo clínico fase I evaluando carlumab, un anticuerpo anti CCL2, en combinación con diferentes quimioterapias en pacientes con tumores sólidos avanzados. Proyecto 1: se seleccionaron tres modelos de PDX con deficiencia en PTEN: un PDX de cáncer de mama triple negativo (TNBC), otro de carcinoma de ovario de bajo grado KRAS G12R mutado y otro de adenocarcinoma de pulmón con mutaciones en KRAS G12C y TP53 R181P. En estos modelos se evaluaron dos inhibidores de PI3K-mTOR—PF-04691502 and PF-05212384— en combinación con cisplatino, paclitaxel o dacomitinib. La adición de los inhibidores de PI3K-mTOR a cisplatino o paclitaxel aumentó la actividad de la quimioterapia en los modelos de TNBC y LGSOC; sin embargo, no se objetivó este efecto en modelo de adenocarcinoma de pulmón con mutación de KRAS y TP53. Se objetivó modulación farmacodinámica de pAKT y pS6 en los grupos tratados con inhibidores de PI3K-mTOR. Nuestra investigación sugiere que añadir un inhibidor de PI3K-mTOR puede aumentar el efecto inhibitorio sobre el crecimiento de la quimioterapia en modelos PDX con deficiencia en PTEN. Sin embargo, este beneficio no se observó en el modelo de adenocarcinoma KRAS y TP53 mutado. En el futuro se deberá ahondar en el papel de la pérdida de PTEN en la actividad de estas combinaciones. Proyecto 2: se trata de un ensayo clínico fase Ib evaluando carlumab, un anticuerpo monoclonal contra CCL-2, en combinación con cuatro regímenes de quimioterapia (docetaxel, gemcitabina, carboplatino + paclitaxel y doxorrubicina liposomal pegilda (PLD). En este estudio participaron 53 pacientes en los que o bien los agentes quimioterápicos eran parte del tratamiento convencional o no tenían otras opciones de tratamiento convencional: docetaxel (n=15), gemcitabina (n=12), carboplatino + paclitaxel (n=12) y PLD (n=14). Las toxicidades limitantes de dosis incluyeron una neutropenia febril grado 4 (en el brazo de docetaxel) y una neutropenia grado 3 (en el brazo de gemcitabina). De acuerdo a los brazos de tratamiento, las toxicidades grado 3 o mayores más frecuentes fueron: neutropenia (6/15) y neutropenia febril (4/15) en el brazo de docetaxel, neutropenia (2/12) en el brazo de gemcitabina, neutropenia (4/12), trombocitopenia (4/12) y anemia (2/12) en el brazo de carboplatino-paclitaxel y anemia (3/14) y mucositis (2/14) en el brazo de PLD. Se objetivo una respuesta parcial y 18 estabilizaciones de la enfermedad (38%). La adición de carlumab no tuvo cambios relevantes en el perfil farmacocinético de ninguna de las quimioterapias evaluadas. Los niveles de CCL2 libres descendieron inmediatamente tras el tratamiento con carlumab, pero aumentaron con las administraciones posteriores, sugiriendo que carlumab secuestraba CCL2 de manera temporal. No se objetivaron anticuerpos anti-droga que justificasen dicho efecto. No se objetivaron cambios en las células tumorales circulantes ni en las células circulantes endoteliales. En 3 de 19 pacientes evaluables se objetivó una reducción del 30% en los niveles de N-telopeptido de colágeno tipo I en orina (uNTx). Carlumab es seguro administrado a dosis de 10 o 15 mg/kg en combinación con quimioterapia convencional y tiene buena tolerancia. Sin embargo, no se alcanza una inhibición sostenida de CCL2, ni se han objetivado un número de respuestas significativas.

Cancer is a highly frequent disease associated to high mortality. Drug development in Oncology has shown to be inefficient, having one of the lowest success rate of drugs entering in phase I trials that finally achieves marketed authorization. The main reason for this high failure rate is lack of efficacy. Different strategies have been adopted to improved anti-cancer drug development with the aim of improving patient care. This strategies include the combinatorial use of agents, biomarker co-development, and optimization of clinical trial design with the use of pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling. This thesis is presented as compendium of work integrating two projects; the first project preclinically evaluates the combination of two PI3K-mTOR inhibitors and chemotherapy or the pan-HER inhibitor dacomitinib in patient derived xenografts. The second project evaluates de monoclonal antibody anti-CCL2 carlumab in patient derived xenografts. Project 1: Three PDXs were selected for their lack of PTEN expression by immunohistochemistry: a triple-negative breast cancer (TNBC), a KRAS G12R low-grade serous ovarian cancer (LGSOC), and KRAS G12C and TP53 R181P lung adenocarcinoma (LADC). Two dual PI3K-mTOR inhibitors were evaluated—PF-04691502 and PF-05212384—in combination with cisplatin, paclitaxel, or dacomitinib. The addition of PI3K-mTOR inhibitors to cisplatin or paclitaxel increased the activity of chemotherapy in the TNBC and LGSOC models; whereas no added activity was observed in the LADC model. Pharmacodynamic modulation of pS6 and pAKT was observed in the group treated with PI3K-mTOR inhibitor. Our research suggests that the addition of a PI3K-mTOR inhibitor may enhance tumor growth inhibition when compared to chemotherapy alone in PTEN-deficient PDXs. However, this benefit was absent in the KRAS and TP53 mutant LADC model. The role of PTEN deficiency in the antitumor activity of these combinations should be further investigated in the clinic. Project 2 is a first-in-human phase 1b study of carlumab with one of four chemotherapy regimens (docetaxel, gemcitabine, paclitaxel+carboplatin, and pegylated liposomal doxorubicin HCl [PLD]). Fifty-three patients with advanced solid tumors for which ≥1 of these regimens was considered standard of care or for whom no other treatment options existed participated in the study: docetaxel (n=15), gemcitabine (n=12), paclitaxel or carboplatin (n=12), or PLD (n=14). Dose-limiting toxicities included one grade 4 febrile neutropenia (docetaxel arm) and one grade 3 neutropenia (gemcitabine arm). The most common drug-related grade ≥3 adverse events were docetaxel arm—neutropenia (6/15) and febrile neutropenia (4/15); gemcitabine arm—neutropenia (2/12); paclitaxel+carboplatin arm—neutropenia, thrombocytopenia (4/12 each), and anemia (2/12); and PLD arm—anemia (3/14) and stomatitis (2/14). One partial response and 18 (38 %) stable disease responses were observed. Combination treatment with carlumab had no clinically relevant pharmacokinetic effect on any of the chemotherapeutic agents tested. Free CCL2 declined immediately post-treatment with carlumab but increased with further chemotherapy administrations in all arms, suggesting that carlumab could sequester CCL2 for only a short time. Neither antibodies against carlumab nor consistent changes in circulating tumor cells (CTCs) or circulating endothelial cells (CECs) enumeration were observed. Three of 19 evaluable patients showed a 30 % decrease from baseline urinary cross-linked N-telopeptide of type I collagen (uNTx). Carlumab could be safely administered at 10 or 15 mg/kg in combination with standard-of-care chemotherapy and was well-tolerated, although no long-term suppression of serumCCL2 or significant tumor responses were observed.