Hormonas del hambre y saciedad y conectividad funcional en el hipotálamo y estructuras relacionadas en pacientes adultos con síndrome de Prader-Willi

Abstract

El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una de las primeras causas genéticas de obesidad y las causas que subyacen tras la hiperfagia que presentan los sujetos afectos no son aún bien conocidas. El presente trabajo ha explorado las hormonas del hambre y la saciedad, en ayunas y tras administrar una dieta hipercalórica, respecto a dos grupos control de sujetos sanos y obesos, así como la conectividad cerebral funcional respecto a controles sanos en pacientes adultos con SPW.

Los sujetos con SPW presentan concentraciones de BDNF basal bajas y un pico postprandial truncado. Si bien las concentraciones de PP en ayunas no difieren de las de los grupos control, este presenta también un pico postprandial truncado. Ambos podrían contribuir a la falta de saciedad. Las concentraciones de leptina son elevadas, tanto en ayunas como tras la ingesta, indicando cierta resistencia a su efecto. Los sujetos con SPW presentan hiperghrelinemia. La ghrelina desciende tras la ingesta, si bien persiste en concentraciones mayores que las de los controles. La ghrelina activa se comporta de un modo similar a la ghrelina total. Las concentraciones de PYY y de GLP-1 en ayunas son más elevadas que las de ambos grupos control, tanto en ayunas como tras la ingesta. El GIP en ayunas no difiere de los grupos controles. Tras la ingesta, aumenta comportándose igual que en los controles obesos, del mismo modo que lo hace la insulina. La amilina en ayunas tampoco difiere de los grupos controles y presenta un aumento tardío tras la ingesta.

No hay diferencias estadísticamente significativas en el comportamiento en ayunas y tras la ingesta de ninguno de los péptidos estudiados en función de los subtipos genéticos.

Ningún péptido por sí solo predice la odds de tener hambre tras la ingesta excepto el BDNF. No obstante, en algunos subtipos genéticos, los niveles de BDNF basales influyen en disminuir la odds de tener hambre postprandial y los de ghrelina total basales en aumentar esta probabilidad.

Los sujetos con SPW presentan respecto a los controles sanos un aumento de la conectividad cerebral funcional entre ambos hemisferios del hipotálamo anterior y la corteza cingulada anterior y la ínsula bilateralmente, así como entre ambos hemisferios del hipotálamo medio y la ínsula izquierda, y entre el hipotálamo medio derecho y el cingulado anterior. Todas estas áreas están relacionadas con funciones neurovegetativas mediadas por el estado emocional y también con funciones cognitivas como la atención, la anticipación de la recompensa y la toma de decisiones. Los sujetos con SPW presentan una reducción de la conectividad funcional entre ambos hemisferios del hipotálamo anterior y el hipotálamo medio izquierdo con el tálamo, el putamen izquierdo y el caudado izquierdo, áreas que intervienen en la preparación para la conducta guiada por el sentido del gusto o para la búsqueda de comida.

En los sujetos con SPW existe una correlación positiva entre los niveles de BDNF y la conectividad funcional entre ambos hemisferios del hipotálamo medio y el caudado, y entre ambos hemisferios del hipotálamo posterior y el cingulado anterior en su porción ventral. En cambio, se observa una correlación negativa entre los niveles de BDNF y la conectividad funcional entre el hipotálamo anterior y medio, bilateralmente, y áreas corticales frontales y parietales, incluyendo corteza frontal motora y premotora, área motora suplementaria giro postcentral y corteza parietal inferior (a más BDNF, menos conectividad en áreas de impulsividad y ansiedad). La leptina presenta una correlación positiva en sujetos con SPW con la conectividad cerebral entre el hipotálamo posterior derecho y la región frontal opercular del mismo hemisferio, áreas involucradas en el refuerzo positivo y la recompensa.

Prader-Willi syndrome (PWS) is one of the main genetic causes of obesity and the underlying causes of hyperphagia among affected subjects are not yet well known. The present work has explored, in adult patients with PWS, the hormones of hunger and satiety, at fasting and after the ingestion of a hypercaloric diet, compared with two control groups of healthy and obese subjects, as well as functional brain connectivity compared with healthy controls.

Subjects with PWS have low fasting BDNF concentrations and a truncated postprandial peak. Although fasting PP concentrations do not differ between PWS and control subjects, the former have a truncated postprandial peak. Both peptides could contribute to the lack of satiety. Leptin concentrations are elevated, both fasting and postprandial, suggesting some resistance to its effect. Subjects with PWS show hyperghrelinemia. Ghrelin decreases postprandially, although it persists at higher concentrations than in control subjects. Active ghrelin behaves in a similar manner to total ghrelin. Fasting PYY and GLP-1 concentrations are higher than those in both control groups, both fasting and postprandial. Fasting GIP in PWS does not differ from the control groups. After ingestion, it increases like in obese controls, in the same way as insulin does. Fasting amylin also does not differ from the control groups and presents a late increase after ingestion.

There were no statistically significant differences in fasting and postprandial behavior of any of the studied peptides among genetic subtypes.

No peptide alone predicts the odds of being hungry after ingestion except for BDNF. However, in some genetic subtypes, fasting BDNF levels decrease the odds of being postprandially hungry and total basal ghrelin levels increase this probability.

Subjects with PWS show an increase in functional brain connectivity between both hemispheres of the anterior hypothalamus and the anterior cingulate cortex and the insula bilaterally, as well as between both hemispheres of the middle hypothalamus and the left insula, and between the middle right hypothalamus and the anterior cingulate. All these areas are related to neurovegetative functions mediated by the emotional state and also with cognitive functions such as attention, anticipation of reward and decision making. Subjects with PWS present reduced functional connectivity between the two hemispheres of the anterior hypothalamus and the left middle hypothalamus with the thalamus, the left putamen and the left caudate, areas involved in the preparation for conduct guided by the sense of taste or for food searching.

In subjects with PWS there is a positive correlation between BDNF levels and functional connectivity between both hemispheres of middle hypothalamus and caudate, and between both hemispheres of the posterior hypothalamus and the anterior cingulate in its ventral portion. On the other hand, they present a negative correlation between BDNF levels and functional connectivity between the anterior and middle hypothalamus bilaterally, and frontal and parietal cortical areas, including motor and premotor frontal cortex, supplemental motor area postcentral gyrus and inferior parietal cortex (the higher BDNF levels, the lower connectivity in areas of impulsivity and anxiety). Leptin has a positive correlation in subjects with PWS with cerebral connectivity between the right posterior hypothalamus and the opercular frontal region of the same hemisphere, areas involved in positive reinforcement and reward.