Epigenetic regulators in neuroblastoma: BRG1, a future therapeutic target

Abstract

El Neuroblastoma (NB) es un cáncer derivado del sistema nervioso simpático, y es el tumor sólido más común en los niños de cero a dos años. Los NB son muy heterogéneos, tienen un curso clínico que puede variar desde la regresión espontánea hasta la resistencia a toda forma de tratamiento existente. Los pacientes de alto riesgo necesitan altas dosis de quimioterapia y pese a ello solo el 30-40% se curan. Los tumores recidivantes o metastáticos adquieren resistencia a las terapias, poniendo de manifiesto la necesidad del desarrollo de nuevos tratamientos. Debido a los diversos mecanismos responsables de la quimioresistencia del NB, proponemos usar como diana terapéutica a los factores epigenéticos que controlan varias vías celulares para evitar la resistencia a terapia. Hemos encontrado que el gen SMARCA4/BRG1 (de sus siglas en inglés SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4) está consistentemente sobreexpresado en estadios avanzados de NB, y que los altos niveles de BRG1 son indicativos de mal pronóstico. Los experimentos de pérdida de función tanto in vitro como in vivo demostraron que BRG1 es esencial para la proliferación de las células de NB. Además, un análisis transcriptómico global mostró que BRG1 controla la expresión de elementos claves en vías oncogénicas como las de PI3K/AKT o BCL-2, lo que ofrece una nueva y prometedora combinación de terapia para los NB de alto riesgo.

Neuroblastoma (NB) is a neoplasm of the sympathetic nervous system, and is the most common solid tumor of infancy. NBs are very heterogeneous, with a clinical course ranging from spontaneous regression to resistance to all current forms of treatment. High-risk patients need intense chemotherapy, and only 30-40% will be cured. Relapsed or metastatic tumors acquire multi-drug resistance, raising the need for alternative treatments. Owing to the diverse mechanisms that are responsible of NB chemoresistance, we aimed to target epigenetic factors that control multiple pathways to bypass therapy resistance. We found that the SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4 (SMARCA4/BRG1) was consistently upregulated in advanced stages of NB, with high BRG1 levels being indicative of poor outcome. Loss-of-function experiments in vitro and in vivo showed that BRG1 is essential for the proliferation of NB cells. Furthermore, whole-genome transcriptome analysis revealed that BRG1 controls the expression of key elements of oncogenic pathways such as PI3K/AKT and BCL2, which offers a promising new combination therapy for high-risk NB.