Estudios galénicos de nuevas terapias analgésicas tópicas

Abstract

El dolor es una de las afecciones más referidas en la consulta clínica y en su tratamiento se utilizan distintos medicamentos según su intensidad, duración, etiología o enfermedad subyacente. La terapia analgésica comprende mayoritariamente el uso de medicamentos analgésicos destinados a reducir y aliviar el dolor ya sea mediante acción local o sistémica. No obstante, además de los medicamentos propiamente clasificados como analgésicos, existen otros fármacos que, no siendo la analgesia su acción terapéutica principal, son útiles en el tratamiento de algunos tipos de dolor. A pesar de la diversidad de opciones terapéuticas existentes, no se dispone a día de hoy de una terapia analgésica de elección a nivel local para el tratamiento de ciertas patologías o procesos dolorosos relacionados con la mucosa. Ejemplo de ello es el caso de la mucositis oral en pacientes oncológicos tratados con quimioterapia y/o radioterapia y el caso de los procesos cicatriciales dolorosos en la vagina. Por ello, en base a estudios clínicos reportados en la literatura acerca del efecto analgésico positivo de un colutorio de doxepina en pacientes afectados de mucositis oral, se propuso desarrollar dos formulaciones tópicas de doxepina como nuevas terapias analgésicas. La investigación se centró en formulaciones semisólidas teniendo en cuenta su facilidad de aplicación y uso, y su buena aceptación por parte de los pacientes. Así pues, tras la pertinente revisión bibliográfica, el trabajo abordó los distintos estudios a nivel galénico necesarios para proponer dos nuevas formulaciones (una, de aplicación oral, y la otra, vaginal). Uno de los principales inconvenientes a superar en el diseño era la baja permeación intrínseca de la doxepina en mucosa. Por ello, se estudiaron distintos promotores de la permeación a nivel in vitro y ex vivo en solución acuosa y en una base bioadhesiva, seleccionándose aquellos que mejor potenciaban la liberación, permeación y retención en muosa de la doxepina. Los estudios se realizaron en sistemas de difusión con células de Franz y membrana artificial o mucosa porcina. La formulación final propuesta está compuesta de doxepina al 5%, mentol al 5 y Transcutol® al 10% en una base bioadhesiva (Orabase®, c.s.). La formulación seleccionada se testó también in vivo en cerdos frente al colutorio de referencia descrito en la bibliografía y se caracterizó a nivel de reología, estudiándose su viscosidad y viscoelasticidad. La misma composición en principio activo y promotores de la permación se empleó para la formulación propuesta a nivel vaginal, utilizándose esta vez la base bioadhesiva Orafilm®. La formulación se caracterizó a nivel físico-químico y microbiológico estudiándose su estabilidad a tres temperaturas distintas (4ºC, 30ºC y 40ºC) por un período de 3 meses. También se analizó su capacidad bioadhesiva, jeringuibilidad y

características reológicas a fin de confirmar su viabilidad como formulación vaginal (adecuada distribución y retención, pudiéndose administrar mediante aplicador). Para el análisis cuantitativo de la doxepina se utilizaron métodos de espectrofotometría uv-visible, HPLC y HPLC-MS/MS, según la etapa del desarrollo. Todos los métodos fueron previamente validados de acuerdo a guías ICH. Finamente, también se estudió la farmacocinética de la doxepina en cerdos al ser la especie de elección en los estudios de permeación, retención y absorción. Como conclusión, las dos fórmulas propuestas se consideran candidatas adecuadas para su estudio posterior a nivel clínico en humanos y potencial uso como terapias analgésicas en casos de dolor por mucositis oral (formulación oral) y procesos cicatriciales dolorosos en vagina (formulación vaginal).

There is not currently available a therapy of choice for analgesic treatment in some painful conditions as oral mucositis in oncologic patients receiving chemotherapy and/or radiotherapy nor in women suffering from painful healing process in the vagina. On this regard, and based on the known analgesic effect of a doxepin rinse in oral mucositis, there are proposed new analgesic therapies. Research is focused on the galenic studies to develop two new semisolid formulations for pain treatment in mucosa (for buccal and vaginal use, respectively). Development studies include selection of the most suitable permeation enhancers to overcome the known low intrinsic permeation of doxepin. Franz cell diffusion systems are employed using either an artificial membrane (in vitro studies) or porcine buccal mucosa (ex vivo studies) to select the most promising candidate for optimal doxepin release and doxepin permeation and retention in mucosa. Final oral formulation consists of doxepin (5%), methol (5%), Transcutol® (10%) and Orabase® (q.s.). Chosen formulation is also tested at in vivo level in pigs to confirm previous results and study the potential doxepin systemic absorption following its buccal application. Additionally, rheological studies are also performed. Same composition as regards active substance and permeation enhancers is proposed for the vaginal formulation, using the mucoadhesive base Orafix® instead. Besides also studying its release, permeation and retention in vaginal mucosa, the formulation is characterised at physico-chemical and microbiological level, including a stability study. Formulation is also tested for bioadhesive, syringeability and rheological properties. Research includes the ICH validation of the quantitative analytical methods for doxepin determination plus the study of doxepin pharmacokinetics in pigs, as it is not already published in the literature. This thesis lays the foundation for further research at clinical level with the view to potentially adopting these new therapies for analgesia in oral mucositis and painful painful healing process.