Inhibiting Myc and the Myc dependent inflammatory response as cancer therapies

Abstract

Aquesta tesi s’ha realitzat al Laboratori de Modelització de Teràpies Anti-tumorals en Ratolí dirigit per la Dra. Laura Soucek al Programa de Recerca Preclínica del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), i comprèn dos projectes diferenciats centrats en dues de les funcions oncogèniques de Myc. Pel que fa al primer projecte, hem validat farmacològicament la inhibició dels mastòcits com a estratègia terapèutica contra l’adenocarcinoma ductal de pàncrees (PDAC). Per a fer-ho, hem utilitzat ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en models de ratolí de PDAC, el tumor de pàncrees més comú i agressiu. El tractament amb ibrutinib inhibeix la desgranulació dels mastòcits, redueix la proliferació i la infiltració leucocitària a l’estroma del tumor i redueix dràsticament la deposició de col·lagen. En models de PDAC fibrosos, tant transgènics com derivats de pacients, ibrutinib allarga la supervivència i és sinèrgic amb la quimioteràpia, demostrant l’aplicabilitat clínica d’aquest fàrmac enfront del càncer de pàncrees. Aquest projecte a portat a la publicació d’un article científic i un editorial (Masso-Valles et al. 2015; Masso-Valles et al. 2016), a més de contribuir a la posada en marxa d’assajos clínics per testar la combinació d’ibrutinib i quimioteràpia en pacients amb PDAC metastàtic (fase 1/2: NCT02562898 i fase 2/3: NCT02436668). El segon projecte està centrat en la relació entre Myc i la metàstasi. Hem estudiat el potencial d’Omomyc, un mutant dominant negatiu de Myc que ha demostrat una eficàcia extraordinària enfront a tumors primaris en diversos models de ratolí, contra el càncer de mama metastàtic. Hem demostrat que la inhibició de Myc mitjançant Omomyc és una teràpia segura i eficaç contra el càncer de mama, impedint la proliferació cel·lular, l’angiogènesi, la migració i la invasió in vitro, reduint dramàticament el creixement dels tumors primaris i les metàstasis en ratolins immunodeprimits, fins i tot erradicant metàstasis establertes, i impedint gairebé completament la formació de tumors primaris i metàstasis en ratolins immunocompetents. D’aquesta manera, hem demostrat per primera vegada l’aplicabilitat d’Omomyc enfront de les metàstasis, en contra de la noció preestablerta que la inhibició de Myc podria potenciar, enlloc d’inhibir, el procés d’invasió. Finalment, hem validat TMTP1-Omomyc com el primer fàrmac basat en Omomyc administrable directament per al tractament del càncer de mama metastàtic triple negatiu, proporcionant una nova oportunitat terapèutica per als pacients que pateixen aquesta malaltia devastadora i incurable.

The work of this thesis was carried out in the Mouse Models of Cancer Therapies Laboratory led by Dr. Laura Soucek in the Preclinical Research Program of the Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), and comprises two differentiated parts centered on two oncogenic functions of Myc. In the first project we validated the pharmacological inhibition of mast cells as a therapeutic strategy against pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). To do so, we made use of the Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib in mouse models of PDAC, the most common and aggressive pancreatic tumor. Treatment with ibrutinib inhibited mast cell degranulation, reduced cell proliferation and leukocytic infiltration in the tumor stroma and dramatically reduced collagen deposition. In fibrotic mouse models of PDAC, both genetically-engineered and patient-derived, ibrutinib extended survival and synergized with chemotherapy, demonstrating the clinical applicability of this drug against pancreatic cancer. This project has led to the publication of a research paper and an editorial (Masso-Valles et al. 2015; Masso-Valles et al. 2016), as well as contributing to the initiation of clinical trials combining ibrutinib with chemotherapy in patients with metastatic PDAC (phase 1/2: NCT02562898 and phase 2/3: NCT02436668). The second project is focused on the relationship between Myc and metastasis. We studied de potential of Omomyc, a Myc dominant negative mutant that had shown extraordinary efficacy against primary tumors in multiple mouse models, against metastatic breast cancer. We demonstrated that Myc inhibition by Omomyc is a safe and effective therapy against breast cancer by impairing cell proliferation, angiogenesis, migration and invasion in vitro, dramatically reducing primary tumor and metastatic growth in immunocompromised mice, even eradicating established metastases, and preventing primary tumor and metastatic formation almost completely in immunocompetent mice. Thus, we have demonstrated for the first time the applicability of Omomyc against metastasis, challenging the pre-established notion that Myc inhibition could potentiate, rather than inhibit, invasion. Finally, we have validated TMTP1-Omomyc as the first direct-deliverable Omomyc-based drug for the treatment of metastatic triple negative breast cancer, providing a new therapeutic opportunity for patients suffering from this dreadful and incurable disease.