Avaluació de la taxa de detecció de càncer i del càncer d'interval en programes de detecció precoç del càncer de mama utilitzant mètodes longitudinals

Abstract

Introducció La detecció precoç del càncer de mama (CM) s’ha demostrat com la millor estratègia per disminuir la seva mortalitat a llarg plaç i millorar-ne el pronòstic. Diferents estudis sobre l’efectivitat d’aquesta estratègia mostren una menor reducció de la mortalitat produint efectes adversos més freqüentment. Aquesta tesi es centra en l’avaluació dels determinants del CM dins el cribratge i els seus efectes adversos -els falsos positius (FP) i falsos negatius (FN).

Objectius L’objectiu general és aprofundir en l’avaluació del cribratge poblacional del CM, concretament 1) quantificar el risc acumulat de detectar un càncer dins el cribratge durant 10 anys de participació i avaluar els seus factors associats; 2) quantificar el risc de tenir un càncer d’interval (CI) i avaluar els seus factors associats; 3) comparar diferents mètodes per estimar l’efecte d’un factor de risc en el risc de presentar un CM en les participants; 4) comparar les característiques biològiques dels CI amb les dels tumors detectats en les proves de cribratge.

Mètodes En el primer objectiu, estudiem la taxa de detecció en el cribratge amb la cohort retrospectiva del projecte RAFP. Estimem la relació entre la taxa de detecció i les característiques del protocol de les mamografies i les de la dona amb mètodes de supervivència en temps discret. En el segon objectiu, estudiem la taxa de CI dins la cohort retrospectiva del projecte INCA. Estimem la relació entre la taxa de CI i de detecció amb els factors de risc segons les característiques del protocol i les de la dona amb un model de Cox amb riscos proporcionals i competitius específics per causa. En el tercer objectiu, comparem els models anteriors amb un model multi-estat basat en un procès de Markov. Per a comparar-los, utilitzem la simulació i l’apliquem a la població catalana del projecte INCA. En el quart objectiu, dissenyem un cas-control dels càncers detectats en el cribratge i els CI del projecte INCA. Els CI s’han classificat radiològicament (verdaders intervals, FN, tumors ocults i signes mínims). Utilitzem un model multinomial per estudiar les diferències entre ells i els detectats en el cribratge.

Resultats 1) El risc acumulat de detectar en el cribratge durant 10 anys és d’entre 11,11 i 16,71 per cada 1.000 participants segons les variables del protocol. Usar doble lectura i dues projeccions és l’estratègia que detecta més. 2) Tenir un resultat FP previ és el principal factor de risc per als CI, especialment pels FN. Les característiques de les dones associades a CM són factors de risc independentment de la via diagnòstica. 3) Els models multi-estat i de Cox estimen correctament l’efecte del FP amb l’aparició del CM. Els models multi-estat permeten estimar les transicions de no càncer a estadi preclínic i de preclínic a clínic. 4) Les variables de protocol estan associades amb la detecció en el cribratge i no amb els CI. Per fenotips tenim dos grups els veritables intervals i signes mínims; i els FN i tumors ocults -semblants als detectats en el cribratge.

Conclusions Un millor coneixement dels efectes adversos del cribratge de CM ha de permetre millorar-lo. Els factors de risc del CI són els mateixos que els dels detectats en el cribratge. Per subtipus, tenim una divisió entre veritables intervals i signes mínims; i FN i tumors ocults. Els models multi-estat permeten modelar la història natural del CM i incloure les participacions en el cribratge dins el model per avaluar millor l’efecte de les variables.

Introduction Early detection of breast cancer (BC) has been shown to be the best strategy to reduce long-term mortality and improve its prognosis. The effectiveness of this strategy in reducing mortality has been proven lower and its adverse effects more frequent than initially expected. This thesis focuses on the evaluation of determinants of BC detection in the screening and its adverse effects -false positives (FP) and false negatives (FN).

Objectives This thesis aims to improve knowledge on the evaluation of population-based breast cancer screening programmes, specifically by 1) quantifying the accumulated risk of detecting cancer in the screening during 10 years of participation and evaluating its associated factors; 2) quantifying the risk of having interval cancer (IC) and evaluating its associated factors; 3) comparing different methods to estimate the effect of a risk factor on the risk of presenting a BC in the participants; 4) comparing the biological characteristics of IC with those of the tumours detected in the screening tests.

Methods In the first objective, we studied the screening detection rate with the retrospective cohort of the RAFP project. We estimated the relationship between the detection rate and the characteristics of the mammography protocol and those of the women, with survival methods in discrete-time. In the second objective, we studied the IC rate with the retrospective cohort of the INCA project. We estimated the relationship between the rate of IC and BC detection with the risk factors according to the characteristics of the protocol and those of the women, using a Cox model with proportional and cause-specific competitive risks. In the third objective, we compared the previous models with a multi-state model based on a Markov process. We used the simulation and applied it to the Catalan population of the INCA project. In the fourth objective, we designed a case-control of the cancers detected in the screening and the IC of the INCA project. IC were classified radiologically (true intervals, FN, occult tumours and minimal signs). We used a multinomial model to study the differences between IC subtypes and BC detected in the screening.

Results 1) The accumulated risk of detecting BC in the screening during 10 years was between 11.11 and 16.71 per 1,000 participants according to the variables of the protocol. The use of double reading and two projections was the strategy that detected more cases of BC. 2) Having a prior FP result was the main risk factor for IC, especially for FN. The women’s characteristics associated with BC were risk factors regardless of the detection mode. 3) The multi-state and Cox models correctly estimated the effect of the FP on the appearance of the BC. The multi-state models allowed estimating the transitions from no cancer to preclinical stage and from preclinical to clinical. 4) Protocol variables were associated with detection in screening and not with IC. For phenotypes, we have two groups: the true intervals and minimum signs; and FN and occult tumours - similar to those detected in screening.

Conclusions Improved knowledge of the adverse effects of the BC screening could promote its prevention. IC risk factors were the same as those detected in screening. By subtype, we had a division between true intervals and minimal signs; and FN and occult tumours. The multi-state models allowed modelling of the natural history of the BC and including BC screening in the model to better evaluate the effect of the variables.