Estudi de l’expressió d’RSK4 en tumors humans i la seva relació amb senescència

Abstract

RSK4 presenta una sèrie de diferències respecte a la resta de proteïnes de la família d’RSKs que el converteixen en un potencial gen supressor tumoral. RSK4 és una quinasa que es troba expressada i activa en situacions clíniques i fisiològiques específiques, com el desenvolupament embrionari, la parada del cicle cel·lular dependent de p53 i situacions de deprivació de sèrum. S’ha proposat que RSK4 és un inhibidor de la via de RAS-MAPKs i s´ha descrit que juga un important paper en el control de la invasió de carcinoma de mama. A més a més, al 2004 es va descriure que la inhibició d’RSK4 impedeix l’aturada del cicle cel·lular dependent de p53. L’aturada del cicle cel·lular permanent o senescència, s’ha descrit com una barrera a la transformació cel·lular ja que evita la proliferació de cèl·lules que han estat sotmeses a diferents tipus d’estrès potencialment cancerígens. La senescència està regulada principalment per les vies de p53 i p16/RB. En aquest treball s’han obtingut resultats que donen suport al paper d’RSK4 com a gen regulador de la senescència. La sobreexpressió d’RSK4 a models cel·lulars normals i de carcinoma de còlon induïa un fenotip característic de senescència independentment de l’estat de p53 i de p16. Durant aquest estudi es va avaluar l’expressió d’RSK4 en tumors humans i es va observar per primera vegada que un alt percentatge de tumors renals i de còlon, així com de lesions benignes de còlon pateixen la inhibició de l’expressió d’aquest gen, suggerint que la inhibició d’RSK4 es produeix en fases inicials de la transformació tumoral. Per avaluar si la pèrdua d’RSK4 pot contribuir a la tumorigènesi es van realitzar diferents experiments in vitro fent servir RNAs d’interferència contra RSK4 i es va observar que la pèrdua d’expressió d’RSK4 representa per a la cèl·lula un avantatge proliferatiu que fa que aquestes cèl·lules siguin insensibles a senyals inductors de senescència, com l’activació d’oncogens o tractaments inductors de dany en el DNA. La pèrdua dels mecanismes reguladors de la senescència és un dels requeriments bàsics inicials en la transformació cel·lular. Els resultats obtinguts utilitzant RNAs d’interferència contra RB i p21 demostren per primera vegada que RSK4 pot participar en la via de senyalització que activaria RB a través de p21. Tot i que encara no s’ha establert el mecanisme exacte d’aquesta activació aquest estudi indica que és independent de p53 i de p16. L’existència de vies de senyalització que permetin l’activació d’RB, independentment de l’estatus de p53 i de p16, suposa una doble barrera de seguretat enfront de la transformació tumoral.

RSK4 presents several differences compared to other members of the RSKs family proteins making it a potential tumor suppressor gene. RSK4 is a kinase that is expressed and active in clinical and physiological specific situations, such as embryonic development, p53-dependent cell cycle arrest and serum deprivation situations. It has been proposed that RSK4 is an inhibitor of the RAS-MAPKs pathway and it has been described that plays an important role in controlling invasion of human breast carcinoma. In addition, in 2004 was described that RSK4 inhibition prevents p53-dependent cell cycle arrest. The permanent cell cycle arrest or senescence has been described as a barrier to cellular transformation as it avoids the proliferation of cells that have been subjected to different types of stress potentially carcinogenic. Senescence is regulated mainly by p16/RB and p53 pathways. In this work we obtained results that support the role of RSK4 as a gene regulating senescence. RSK4 overexpression in normal cell models and in colon carcinoma cell models induced a phenotype characteristic of senescence regardless of p53 and p16 status.

During this study, RSK4 expression was evaluated in human tumors and was observed for the first time that a high percentage of renal and colon tumors, as well as benign colon lesions have this gene downregulated, suggesting that RSK4 inhibition occurs in early stages of tumor transformation. To assess whether RSK4 loss may contribute to tumorigenesis many in vitro experiments were performed using interferecence RNAs againts RSK4 and showed that loss of RSK4 expression confers cells a proliferative advantage that makes these cells insensitive to signals of senescence induction, such as oncogene activation or treatments inducers of DNA damage. Loss of senescence regulator mechanism is one of the inicial requirements for cellular transformation. The results obtained using RNA interference against RB and p21 demonstrate for the first time that RSK4 can participate in the signaling pathway that activates RB through p21. Although not yet established the exact mechanism of this activation this study suggests that is independent of p53 and p16. The existence of signaling pathways that allow RB activation, regardless of the status of p53 and p16, is a double security barrier against tumor transformation.