Caracterización genética de la micosis fungoide tumoral

Abstract

Los linfomas cutáneos primarios de células T (LCPCT) son un grupo heterogéneo de linfomas no-Hodgkin que se caracterizan por la presencia de linfocitos atípicos en la piel. En el presente trabajo se ha analizado el perfil genético de la micosis fungoide tumoral (MFt) para conocer las alteraciones más frecuentes y su posible función como marcadores pronósticos. Por otra parte, se ha realizado un estudio paralelo para conocer el estatus de los genes del receptor de células T (TCR). Se estudiaron un total de 41 MFt, 13 síndromes de Sézarys (SS) y 6 linfomas cutáneos anaplásicos de célula grande CD30+ (LCACG-CD30+). Se aplicaron las técnicas de microarrays de hibridación genómica comparada (oligoarrayCGH) e hibridación in situ fluorescente (FISH) para los genes del TCR. El análisis de oligoarrayCGH reveló que un 78% presentaron alteraciones genéticas. Las alteraciones más frecuentes fueron las ganancias de 7q33.3q35, 17q21.1, 8q24.21, 9q34, 10p14 y 1q31.2q32.2, y las pérdidas de 9p21.3, 9q31.2, 17p13.1, 13q14.11, 6q21.3, 10p11.22, 16q23.2 y 16q24.3. El análisis de la inestabilidad genética permitió segregar a las MFt en dos grupos, uno genéticamente estable (0-5 alteraciones) y otro genéticamente inestable (>5 alteraciones). Además, se ha observado que el grupo genéticamente inestable se asociaba a la ganancia del cromosoma 7q. Finalmente, se ha observado que pertenecer al grupo genéticamente inestable así como presentar deleciones de 9p21.3, 10q26qter y ganancia en 8q24.21 se asociaba a una peor supervivencia. El análisis de los genes del TCR ha mostrado que las translocaciones de TCRAD, TCRB y TCRG no es un evento genético frecuente en los LCPCT. Sin embargo, se han observado ganancias en el número de copias de las sondas TCRB (7q34) y TCRG (7p14) en 3/6 MFt y 3/13 SS, lo que confirma los resultados previamente observados mediante las técnicas de oligoarrayCGH y citogenética convencional. De este estudio se concluye: 1. Nuestros datos confirman que la MFt presenta un perfil genético caracterizado por las ganancias de 7q, 17q, 8q, 9q, 10p y 1q, y las pérdidas de 9p, 9q, 17p, 13q, 6q, 10p y 16q. 2. Las alteraciones estructurales de los loci del TCR no son una característica genética de los LCPCT. Sin embargo, no se excluye su papel patogénico en los LCPCT. 3. Se ha definido el perfil de inestabilidad genético de la MFt y se ha observado la presencia de dos grupos, un grupo estable y otro inestable. Además, se ha observado una asociación significativa de la ganancia del cromosoma 7q con el perfil genéticamente inestable, lo que sugiere un importante papel patogénico de esta región en este subgrupo de MFt. 4. Respecto a los marcadores pronóstico, las pérdidas de 9p21.3 y 10q26qter, y la ganancia de 8q24.21, así como pertenecer al grupo genéticamente inestable se han asociado a un pronóstico desfavorable. Por otra parte, la edad superior a los 60 años en el momento del diagnóstico y el hecho de presentar lesiones cutáneas en más de dos localizaciones también se han asociado a una peor supervivencia. 5. Se ha observado que las MFt que presentaban infiltración en sangre periférica, presentaban alteraciones similares a las halladas en el SS en estudios previos lo que sugiere la existencia de una firma genética común para los SS de novo y los SS con una MF previa. Con respecto a los LCACG-CD30+, se confirma que ambas entidades son diferentes, no sólo en sus características clínicas sino también en sus perfiles genéticos.

Primary cutaneous T cells lymphomas (CTCL) are a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas characterized by the presence of atypical lymphocytes in the skin. This work analyzed exhaustively the genomic profile of the tumoral stage mycosis fungoides (MFt) to find the most frequent alterations and their possible role as prognostic markers, as well as, to compare MFt genetic profile with other CTCL (specifically, Sézary syndrome [SS] and cutaneous anaplastic large cell lymphoma-CD30+ [cALCL-CD30+]). Moreover, there has been a parallel study to know the status of the genes of T cell receptor (TCR). We studied a total of 41 MFt, 13 SS and 6 cALCL-CD30+ using oligonucleotide array comparative genomic hybridization (oligoarrayCGH) and fluorescence in situ hybridization (FISH) techniques. Among the 41 MFt, 78% had genetic alterations. The most frequent alterations were gains of 7q33.3q35, 17q21.1, 8q24.21, 9q34, 10p14 and 1q31.2q32.2, and losses of 9p21.3, 9q31.2, 17p13.1, 13q14.11, 6q21.3, 10p11.22, 16q23.2 and 16q24.3. We also performed a genetic instability analysis and it has been observed that MFt segregate into two groups, a genetically stable (0-5 changes) and a genetically unstable (> 5 changes). It has also been observed that genetically unstable group was related to the presence of the gain of 7q. Regarding prognostic markers, deletion of 9p21.3, 10q26qter and 8q24.21 gain and to belong to the genetically unstable group was associated with a poor overall survival. On the other hand, TCR genes analyses showed that TCRAD, TCRB and TCRG translocations are not a frequent event in CTCL. However, we have observed extra signal FISH copies of TCRB (7q34) and TCRG (7p14) probes in 3/6 MFt and 3/13 SS, confirming our results previously observed by conventional cytogenetics and oligoarrayCGH techniques. This study concludes: 1. Our results confirm a MFt genomic profile characterized by gains of 7q, 17q, 8q, 9q, 10p y 1q, and losses of 9p, 9q, 17p, 13q, 6q, 10p y 16q regions. 2. TCR loci structural alterations are not a genetic characteristic of CTCLs. 3. We have defined the genomic instability of MFT and we observed the presence of two distinct groups: one called genetically stable and a second group called genetically unstable, characterized by the presence of numerous genetic changes. It has also observed a significant association of chromosome 7q gain with the genetically unstable group, suggesting an important pathogenic role of this region in this subset of MFT. 4. We have observed that losses of 9p21.3 and 10q26qter regions and the gain of the 8q24.21 region as well as belonging to the genetically unstable group have been associated with a poor prognosis. With regard to clinical characteristics, age over 60 years at diagnosis and presenting skin lesions in more than two locations have also been associated with poorer survival. 5. The comparison between MFt and SS genomic profiles has shown that MFt patients with peripheral blood involvement showed similar changes to those found in the SS in previous studies. These findings suggest the existence of a common genetic signature for de novo SS and SS with a previous MF. Regarding cALCL-CD30+, we confirmed that both entities are different not only in its clinical features but also on their genetic profiles.