Remodelat vascular a les malalties pulmonars: perfil d’expressió gènica i biomarcadors

Abstract

En la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) i la hipertensió pulmonar (HP) el remodelat vascular i la disfunció endotelial són dos dels trets més característics. En el primer treball d’aquesta Tesi Doctoral s’ha descrit el perfil d’expressió gènica de les artèries pulmonars obtingudes de malalts amb MPOC segons el grau de remodelat vascular. Els resultats mostren que, tant l’expressió gènica d’angiopoietina-2 (ANGPT-2) com l’expressió proteica, es troben incrementats en aquelles artèries amb major grau de remodelat. Els resultats de l’anàlisi multivariant mostren que, junt amb l’ANGPT-2, la combinació d’altres 9 gens permeten classificar les artèries pulmonars dels malalts segons el grau de remodelat vascular amb un 96.6% d’eficàcia. D’aquests 10 gens, 5 gens mostren correlació múltiple entre ells, explicant el 52% de la variabilitat de l’engruiximent de la capa íntima. Els nivells plasmàtics d’ANGPT-2 es troben elevats en aquells malalts amb MPOC comparat amb els subjectes sans. A més a més, aquells malalts amb MPOC fumadors o amb HP associada, presenten nivells plasmàtics d’ANGPT-2 encara més incrementats. El diagnòstic, tant de la MPOC com de la HP, no avalua de manera directa l’estat endotelial dels pacients. Per aquesta raó, en aquesta Tesi Doctoral també hem avaluat biomarcadors endotelials. Específicament hem avaluat els nivells de cèl·lules progenitores (CPs) i micropartícules endotelials (EMPs). En el segon treball d’aquesta Tesi Doctoral hem descrit que els malalts amb hipertensió arterial pulmonar (HAP), però no els malalts amb hipertensió pulmonar tromboembòlica crònica (HPTEC), presenten nivells reduïts de CPs en comparació amb els controls. Donat que els malalts són reclutats en el moment del diagnòstic i, per tant, no estan tractats prèviament amb fàrmacs per la HAP, la disminució dels nivells de CPs trobats en els malats amb HAP podria ser degut a mecanismes de la pròpia malaltia. Després d’un període de 6 a 12 mesos amb teràpia específica per la HAP, els malalts amb HAP (però no els malalts amb HPTEC) mostren un augment dels nivells circulants de CPs en comparació amb els nivells basals, assolint nivells similiars als dels controls. Finalment, també hem observat que els nivells de CPs correlacionen amb la tolerància a l’esforç, és a dir, aquells malalts amb major nombre de CPs circulants són aquells que caminen més metres a la prova d’esforç. En el tercer treball d’aquesta Tesi Doctoral hem avaluat per primera vegada a la MPOC l’estat de competència vascular dels malalts mitjançant l’avaluació del dany endotelial (nivells de micropartículas endotelials (EMPs)) i la capacitat de reparació (nivells de CPs). Els resultats mostren que els malalts amb MPOC tenen un major número d’EMPs circulants que els controls, tant si es corretgeixen les dades per les variables poblacionals com no. Per la seva banda, els nivells de CPs es troben disminuïts en els malalts amb MPOC en comparació amb els subjectes fumadors. No obstant, al corretgir les dades per las variables poblacionals, es va observar que el sexe té efecte sobre els nivells de CPs. Les dones presenten menys CPs que els homes en tots els grups de l’estudi, siguent aquesta reducció significativa en el grup de malalts amb MPOC. A l’hora d’avaluar la competència vascular mitjantçant el ratio EMPs/CPs es va observar que els malalts amb MPOC presenten un ratio major comparat amb els controls. A més, aquesta incompetència vascular sembla ser deguda a la pròpia malaltia i no a l’efecte directe del consum de tabac. En dones, aquest ratio està associat a una pitjor funció pulmonar.

Pulmonary vessel remodeling and endothelial dysfunction are two of the most outstanding features in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and pulmonary hypertension (PH). As pulmonary vessel remodeling involves changes in smooth muscle cell proliferation, which are highly dependent on the coordinated interaction of angiogenic related growth factors, in the first study we investigated, in isolated pulmonary arteries from patients with COPD, the gene expression of 46 genes known to be modulators of the angiogenic process and/or involved in smooth muscle cell proliferation and to relate it to vascular remodeling. We conclude that an imbalance in ANGPT-2, combined with related factors such as VEGF, b-catenin, and MMP-2, may partially explain the structural derangements of the arterial wall. MMP-2 may act as a bridge channeling actions from the main fibrogenic factors. Endothelial dysfunction is key in the development of pulmonary hypertension (PH) as well as in COPD and is associated with reduced number of circulating progenitor cells. Studies to date evaluating levels of circulating progenitor cells in PH have provided conflicting results. For this reason, the aim of the second study was to assess whether levels of circulating progenitor cells in treatment-naïve patients with PAH or CTEPH differ from healthy subjects and to assess the effect of PAH-targeted therapy on the circulating levels of these progenitors. Patients with PAH, but not those with CTEPH, present reduced levels of circulating progenitor cells. PAH-targeted therapy increases levels of progenitors in PAH but not in CTEPH, suggesting different involvement of progenitor cells in the pathobiology of these pulmonary hypertensive disorders. In the third study we aimed to investigate whether COPD patients have an imbalance between EMPs to PCs compared to controls and to evaluate the effect of cigarette smoke on these circulating markers. We conclude that COPD patients present an imbalance between endothelial damage and repair capacity that might explain the frequent concurrence of cardiovascular disorders. Factors related to the disease itself and gender, rather than cigarette smoking, may account for this imbalance.