The role of CDKN1B-p27kip1 deregulation in the pathogenesis of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia

dc.contributor
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.contributor.author
Colomer-Lahiguera, Sara
dc.date.accessioned
2018-05-02T15:48:04Z
dc.date.available
2018-05-02T15:48:04Z
dc.date.issued
2015-11-19
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/523487
dc.description.abstract
T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) accounts for 10 15% of pediatric ALL. The oncogenic transformation of T-cell precursors is driven by a broad spectrum of genetic abnormalities. We have confirmed the high frequency of heterozygous loss of the haploinsufficient tumor suppressor CDKN1B in pediatric T ALL samples as well as its reduced transcription also in patients without any evidence of CDKN1B deletions. Although we did not find a correlation between alterations in genes involved in CDKN1B regulation and frequently mutated in T ALL and low CDKN1B transcript levels, we determined that CDKN1B-deleted patients have a significantly lower incidence of CDKN2A/B deletions and preferentially arise in immature/MEF2C-dysregulated T ALL. We also show that MEF2C overexpression is not exclusively found in early immature T ALL but is significantly associated with a poor response to glucocorticoid treatment. Furthermore, we investigated the effects of two small molecule inhibitors of SKP2 alone and in combinations with other therapeutic agents in T ALL cell lines. Our results highlight the importance of defining the cell type-specific and genetic background-dependent biological effects of such compounds.
en_US
dc.description.abstract
La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) representa el 10 15% de las leucemias pediátricas. La transformación oncogénica de precursores de células T es causada por un amplio espectro de complejas anomalías genéticas. En nuestro estudio hemos podido confirmar la alta frecuencia de la pérdida heterocigota del gen supresor de tumores CDKN1B en muestras de LLA-T pediátrica así como su reducida transcripción en pacientes que no mostraban evidencia de deleciones en CDKN1B. A pesar de no hallar una correlación entre alteraciones en genes involucrados en la regulación de CDKN1B, y frecuentemente mutados en LLA-T, y los bajos niveles de CDKN1B, determinamos que los pacientes que presentan deleción en CDKN1B tienen una menor incidencia de deleciones en CDKN2A/B y muestran una mayor preferencia por los subtipos inmaduros/MEF2C-desregulados de LLA-T. También demostramos que la sobrexpresión de MEF2C no se encuentra limitada exclusivamente al subtipo “precursor temprano T”, pero sí está significativamente asociada con una pobre respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Además, investigamos los efectos de dos moléculas inhibidoras de SKP2, solas o en combinación con otros agente terapéuticos, en líneas celulares de LLA-T. Nuestros resultados resaltan la importancia de definir el trasfondo genético y especificidad celular de los efectos biológicos producidos por dichos compuestos.
en_US
dc.format.extent
158 p.
en_US
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
en_US
dc.publisher
Universitat Pompeu Fabra
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
CDKN1B-p27kip1
en_US
dc.subject
T-ALL
en_US
dc.subject
Lymphoblastic
en_US
dc.subject
MEF2C
en_US
dc.subject
SKP2
en_US
dc.subject
T-cell
en_US
dc.subject
Leukemia
en_US
dc.subject
Pediatric
en_US
dc.subject
Leucemia
en_US
dc.subject
Pediátrica
en_US
dc.title
The role of CDKN1B-p27kip1 deregulation in the pathogenesis of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia
en_US
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616
en_US
dc.contributor.authoremail
colomersara@gmail.com
en_US
dc.contributor.director
Strehl, Sabine
dc.contributor.director
Aramburu, José (Aramburu Beltrán)
dc.embargo.terms
12 mesos
en_US
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.description.degree
Programa de doctorat en Biomedicina


Documents

tscl.pdf

38.03Mb PDF

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)