Post-transcriptional regulation of Alpha-synuclein and link to Parkinson's disease

Abstract

The role of RNA processing in the pathogenesis of neurodegenerative diseases is still poorly understood. α-synuclein (SNCA) is a presynaptic neuronal protein known as the major component of Lewy bodies, the pathological hallmark of Parkinson’s disease (PD). Recent evidence suggests a link between the pathogenesis of PD and the expression of SNCA mRNA isoforms with 3’ untranslated region (3’UTR) of different lengths. The purpose of my doctoral studies was the discovery of RNA-binding proteins (RBPs) regulating SNCA at the post-transcriptional level. Using computational and experimental approaches, I identified a number of trans-acting elements that physically interact with SNCA and potentially control its metabolism. I especially focused on the characterization of two RBPs, ELAVL1 and TIAR, and showed their implication in SNCA mRNA stability and translation efficiency. These two factors might play important roles in the maintenance of α-synuclein level and functionality in physiological and pathological conditions.

Se sap ben poc sobre el paper del processament del RNA en la patogènesi de les malalties neurodegeneratives. L’α-sinucleïna (SNCA) és una proteïna neuronal presinàptica i el principal component dels cossos de Lewy, que al seu torn són la troballa patològica característica en la malaltia de Parkinson (MP). Recentment s’ha suggerit un lligam entre la patogènesi de la MP i l’expressió d’isoformes del mRNA de SNCA amb diferents longituds de les regions de 3’ no traduïdes (en anglès conegudes com a untranslated regions UTRs). El propòsit dels meus estudis de doctorat és descobrir les proteïnes que uneixen el RNA de SNCA i el regulen a nivell posttranscripcional. Gràcies a una combinació d’estratègies computacionals i experimentals he identificat elements que interaccionen físicament amb SNCA i potencialment en regulen el metabolisme actuant en trans. M’he centrat en la caracterització de dues proteïnes que uneixen RNA, ELAVL1 i TIAR, i mostro la seva implicació en la regulació de l’estabilitat del mRNA i l’eficiència en la seva traducció. Aquestes dues proteïnes podrien tenir un paper clau en el manteniment dels nivells de α-sinucleïna i la seva funció en condicions fisiològiques i patològiques.