Modulació colinèrgica de l'escorça prelímbica en l'aprenentatge i la memòria de la Transmissió Social de Preferència Alimentària

Abstract

El nucli basal magnocel·lular (NBM) forma part del prosencèfal basal i proporciona la major font d'innervació colinèrgica a l'escorça cerebral i a altres regions subcorticals com l'amígdala. Una de les funcions generals atribuïdes a l'NBM, i especialment a les seves neurones colinèrgiques, és la modulació de les funcions cognitives. Nombrosos treballs han confirmat que el sistema colinèrgic està críticament implicat en la mediació dels processos atencionals així com en la modulació de l'aprenentatge i memòria. <br/>Estudis previs amb lesions colinèrgiques de l'NBM indicaven que aquestes cèl·lules participen en l'adquisició de la Transmissió Social de Preferència Alimentaria (TSPA), una tasca associativa olfactòria d'aprenentatge relacional. A més, s'havia observat que l'estimulació elèctrica intracerebral (EIC) d'aquesta estructura facilita una tasca implícita d'evitació activa de dos sentits. Per aquest motiu, ens vam plantejar si l'EIC de l'NBM podria tenir un efecte facilitador general en l'aprenentatge i, per tant, afectar també la TSPA i, en cas positiu, a través de quines àrees cerebrals i mecanismes neuroquímics es produiria aquesta facilitació. <br/>En el primer treball vam estudiar els efectes de l'EIC de l'NBM aplicada pre-entrenament sobre la TSPA, en dos intervals de retenció (immediat i 24 hores). Els resultats van mostrar que l'EIC de l'NBM va facilitar la TSPA en els dos intervals analitzats sense afectar a altres variables secundàries com la motivació per consumir aliments, l'activitat exploratòria o locomotora, la interacció social o canvis en la neofòbia. <br/>Per identificar les regions cerebrals activades pel tractament d'EIC de l'NBM vam realitzar un segon experiment en el qual determinàvem l'expressió de la proteïna c-Fos després del tractament d'estimulació en diferents àrees cerebrals escollides pel fet que estaven implicades en la TSPA o per ser dianes de l'NBM. En aquest segon experiment, l'estimulació va provocar un augment de l'expressió de c-Fos bilateral en regions prefrontals com l'escorça orbitofrontal (OF), prelímbica (PL) i infralímbica, i en algunes regions hipocampals com CA dorsal i gir dentat ventral, regions rellevants per la memòria associativa d'olors. <br/>De les diverses àrees activades pel tractament d'EIC de l'NBM vam considerar d'especial interès l'escorça prefrontal medial, especialment l'escorça PL, ja que es relaciona amb àrees implicades amb el processament d'olors i amb l'aprenentatge olfactori, a més de contribuir en diverses funcions necessàries per l'aprenentatge relacional. Per tant, el PL podria ser una estructura diana de l'NBM candidata a mitjançar els efectes de les manipulacions d'aquest nucli sobre la TSPA. <br/>En aquest context, vam realitzar un tercer experiment per estudiar el paper del PL en la TSPA, en el qual vam avaluar els efectes sobre la tasca del bloqueig muscarínic preentrenament mitjançant la infusió d'escopolamina. Els resultats van mostrar que el bloqueig muscarínic va provocar dèficits severs en la TSPA avaluada immediatament i 24 hores després de l'entrenament, dèficits no atribuïbles a altres variables com la percepció olfactòria, la motivació pel menjar, la neofòbia, la interacció social o la capacitat locomotora o exploratòria. <br/>En conclusió, els resultats obtinguts en els diferents experiments confirmen el paper de l'NBM en l'aprenentatge d'una tasca relacional de TSPA, que es podria produir a través de les seves projeccions colinèrgiques a una regió de l'escorça prefrontal, l'escorça PL. Aquests resultats suposen una generalització dels efectes facilitadors de l'EIC de l'NBM en les fases inicials de l'aprenentatge i la memòria, ja observats en altres tasques com l'evitació activa de dos sentits. Així mateix, les dades obtingudes suposen una ampliació de les àrees de l'escorça prefrontal que participen en la TSPA, ja que prèviament ja s'havia mostrat la implicació de la OF.

The nucleus basalis magnocellularis (NBM) of the basal forebrain provides the major cholinergic innervation to the prefrontal, frontal, and parietal areas of the cerebral cortex and also sends extensive projections to the amygdala. One of the general functions attributed to NBM is the modulation of cognitive processes. Numerous studies propose a well-established role of the NBM, especially its cholinergic cells, in certain attentional processes as well as in the modulation of learning and memory. <br/>Previous studies indicated that the NBM cholinergic cells are involved in acquisition and memory formation of the Social Transmission of Food Preference (STFP), a relational odor-odor association task. In addition, it had been shown that NBM electrical stimulation facilitated the acquisition of an implicit learning task, the two-way active avoidance conditioning. In this context, we investigated whether NBM stimulation may have a general positive effect in learning and therefore may also affect the STFP task. If this was the case, then we would explore the cerebral areas and mechanisms through which STFP learning facilitation would take place. <br/>In the first experiment, we investigated the effects of pretraining NBM electrical stimulation on preference for the trained food and other variables involved in a STFP task, at two retention delays (immediate and 24 h). The results indicate that the treatment improved the STFP in both retention intervals, without affecting other secondary variables like the motivation to consume food, the exploratory or locomotive activity, the social interaction or changes in the neophobia. <br/>In order to identify the cerebral regions activated by NBM electrical stimulation, we carried out a second experiment examining the expression of c-Fos protein in different cerebral areas after the stimulation treatment. These areas were chosen due to its participation in the STFP or to its relation to NBM (targets of projections). In this second experiment, the electrical stimulation of the NBM led to bilateral increased c-Fos expression in prefrontal regions, such as orbitofrontal (OF) , prelimbic (PL), and infralimbic cortex, and some hippocampal subregions (dorsal CA and ventral dentate gyrus), all of them involved in olfactory memory.<br/>Among all the areas activated by NBM stimulation treatment, we considered of special interest the medial prefrontal region, specially the PL cortex. PL cortex is related to areas involved in odor processing and olfactory learning, and also appears to contribute to several functions necessary for relational learning. Therefore, PL could be a NBM cortical target candidate to mediate the effects of NBM manipulations on STFP. <br/>In this context, we carried out a third experiment to study the role of PL cortex in food preference learning. In particular, this experiment determined the effects on the STFP of scopolamine injected bilaterally in the PL cortex prior to training. Results showed that muscarinic blockade caused severe deficits in the STFP measured both immediately and 24 hours after the social learning. The observed deficits do not seem to be related to other variables like olfactory sensitivity, the amount of social interaction, motivation to eat, or changes in neophobia or exploration, since none of these variables was affected by the muscarinic blockade.<br/>In conclusion, data obtained from these experiments confirm the role of NBM in the learning and memory of a relational task, the STFP, possibly acting through its cholinergic influence on the PL cortex. Current findings expand on previous data showing that NBM electrical stimulation improves initial learning stages, as shown in an implicit task, such as two-way active avoidance. Moreover, the present results extend the prefrontal areas involved in STFP, since previously it had been involved OF cortex.