Evolutionary analysis of the genome load of loss-of-function variants and their contribution to immunodeficiencies

Abstract

Human genomes have been found to harbor an unexpected number of ~100 loss-of-function (LoF) variants, with ~20 of them in an homozygous state, in most cases without a visible effect despite its potential truncation of proteins. This suggests that some of those variants should be neutral but also a fraction could be lethal alleles. In this work we study the implications of LoF variants in two different fields: in comparative genomics by exploring for the first time the mutational load of LoF variants segregating in 79 genomes belonging to six different great ape populations and its possible detrimental effects, and in medical genomics by its implication with other functional variants in 36 patients diagnosed with Common Variable Immunodeficiency, an heterogeneous disease with several genes implied in its etiology, using both monogenic and oligogenic models for this antibody deficiency.

Recentment s'ha descobert que els genomes humans contenen unes inesperades ~100 variants que causen pèrdua de funció (LoF), ~20 de les quals es troben en homozigosi, sense causar cap efecte visible malgrat el seu potencial per esguerrar una proteïna. Això suggereix que algunes d'aquestes variants han de ser neutres, però també que una fracció podrien ser al·lels letals. En aquesta tesis estudiem les implicacions de les LoF variants en dos camps diferents: en la genòmica comparativa explorant per primer cop la carrega mutacional de les variants LoF segregant en 79 genomes que pertanyen a sis poblacions diferents de grans simis i els seus possibles efectes deleteris, i en el camp de la genòmica mèdica per la seva implicació, junt amb altres tipus de variants, en 36 pacients diagnosticats amb Immunodeficiència Comú Variable, una malaltia heterogènia amb varis gens implicats en la seva etiologia, utilitzant models monogènics i poligènics per estudiar aquesta deficiència d'anticossos.