Administración de propofol (2,6-diisopropilfenol) en ovejas gestantes a término. estudio del paso placentario, farmacocinética y efectos cardiovasculares, respiratorios y del equilibrio ácido base en las madres y sus fetos

Abstract

El propofol es un agente anestésico inyectable que puede usarse para la inducción o para el mantenimiento de la anestesia. Actualmente su uso está ampliamente extendido tanto en medicina humana como en veterinaria, especialmente en campos tales como la anestesia en pacientes gestantes. No obstante sus efectos sobre el feto no se conocen con exactitud. En la presente tesis doctoral se ha determinado, en primer lugar, la farmacocinética del propofol en ovejas gestantes a término así como el paso placentario del propofol tras la administración de un bolo único endovenoso de 6 mg/kg y tras la administración de un bolo endovenoso de 6 mg/kg seguido de una infusión continua de 0.4 mg/kg/m durante una hora. En la segunda fase del estudio se han determinado los efectos del propofol sobre el sistema cardiovascular y del equilibrio ácido-base de madres y fetos. <br/>Para el estudio farmacocinéticos se emplearon 12 ovejas de raza ripollesa. Todas ellas fueron preparadas quirúrgicamente para el procedimiento experimental. Las concentraciones plasmáticas decrecieron siguiendo un modelo bicompartimental, con una primera fase rápida de caída de concentraciones plasmáticas y una segunda fase de eliminación plasmática lenta. Las concentraciones de propofol fetales encontradas en este estudio demostraron ser mucho más bajas que las maternas corroborando los datos previos en los cuales se había observado este efecto de barrera placentaria en muestras de sangre fetal obtenidas después del parto. Si comparamos los parámetros farmacocinéticos del propofol obtenidos en las madres y los fetos después de la administración de un bolo i.v. podemos observar que las AUC son tres veces superiores en las madres en comparación con los fetos. En cambio el tiempo en que el feto esta expuesto al fármaco es similar al de la madre, tal y como se refleja en la similitud entre los MRT encontrados en el estudio (0.4 h en la madre y 0.5 h en el feto). Sin embargo, aunque el tiempo de exposición sea el mismo en las madres que en los fetos los tiempos de vida media para los fetos fueron más del doble de los obtenidos para las madres. Esta eliminación lenta observada en los fetos ha sido descrita anteriormente en neonatos humanos. Cuando se evalua el paso placentario tras la administración de una infusión continua de propofol se puede observar que las concentraciones fetales durante toda la infusión son entre seis y nueve veces inferiores que las de la madre. Esta relación de concentraciones se mantiene elevada durante todo el tiempo en que se mantiene la infusión, mientras que a partir de la supresión del tratamiento esta relación de concentraciones va diminuyendo hasta llegar a una relación de 1:1 a la hora y media de la supresión. Este dato indica que el fármaco no llegaría al feto en grandes cantidades y que el retorno a la madre desde el feto se realizaría con dificultad, de manera que, en la madre, la lenta fase de eliminación terminal estaría marcada por la eliminación fetal de fármaco. Dicha lentitud en la eliminación fetal se ve reflejada en elevados tiempos de vida media de eliminación en el feto (1.1 h) en comparación con los observados en las madres (0.5h), al igual que en la primera parte del estudio. El MRT también mostraria un tiempo de residencia media del propofol en los fetos. <br/>En la segunda fase del estudio se emplearon 6 ovejas Ripollesas a término preparadas de forma quirúrgica. La presión arterial media (MAP) y la presión diastólica (DAP) maternas disminuyeron de forma significativa (p<0.05) durante los 15 primeros minutes de la infusión. Durante este periodo de tiempo también disminuyo el pH materno debido a un aumento significativo de la PaCO2. El pH fetal decreció de forma significativa durante el periodo de la infusión mientras que la MAP, DAP y PaCO2 fetales incrementaron de forma significativa. Tras el cese de la infusión todos los parámetros volvieron a valores normales no detectándose diferencias significativas entre el periodo control y el de recuperación. <br/>Podemos concluir que el propofol cruza la placenta con rápidez. Las concentraciones de propofol en ovejas gestantes fueron superiores a las detectadas en sus fetos. Los efectos del propofol sobre fetos ovinos fueron relevantes aunque estos recuperaron sus constantes tras el cese de la infusión de propofol.

Propofol is an injectable anaesthetic that is currently used both in veterinary and human medicine for the induction and maintenance of anaesthesia. Although little is known about the pharmacokinetics and the effects of propofol in fetuses, it is widely used in obstetric procedures, particularly in caesarean section. This study determines firtly the pharmacokinetics of propofol in pregnant ewes in the last third of pregnancy, and placental transfer and pharmacokinetics in fetuses after the administration of a 6 mg/kg IV bolus (phase 1) or a 6 mg/kg IV bolus followed by continued infusion of 0.4 mg/kg/minute. In the second part of the study we have determined the effects of propofol on maternal and fetal cardiopulmonary function during the last trimester.<br/>Twelve pregnant Ripollesa ewes, free of any clinical signs of illness, between 105 and 135 gestational days were used for the pharmacokynetical study. All ewes were prepared surgically for the experimental study. We have shown that the plasma concentration decreased with a two-phase kinetic profile, one fast phase with the fall of plasma concentrations, and a second slow plasma elimination phase. The fetal PRF concentrations measured in this study were shown to be much lower than the maternal ones, corroborating the previous data in which a placental barrier effect was demonstrated in fetal blood samples taken after giving birth in humans.<br/>In comparing the pharmacokinetic parameters of PRF obtained from ewes and from fetuses after the administration of an i.v. bolus, it was apparent that the AUC was three times higher for mothers, indicating that exposure to the medication in fetuses is three times lower than for mothers. The time in which the fetus is exposed to the medication is similar to that for the mother, as reflected by the similarity between the MRT (0.4 h for the dams and 0.5 h for the fetus). Nevertheless, the half-life times for the fetuses were more than twice those for the mothers. This slow elimination observed in the fetuses has been previously described in human neonates. It is possible that the small amounts of PRF found in neonates may be due to its slow elimination and not to the fact that there are large amounts of these drugs in the mother and her fetus. In other words, the fetuses have small amounts of propofol and this is eliminated very slowly. <br/>When the placental transfer of propofol is analysed after the administration of an i.v. bolus and infusion, it can be seen that the fetal concentrations throughout infusion were between six and nine times lower than for the mother. The relationship between concentrations remains high throughout the infusion period but after the treatment stops the relationship between concentrations fell until it reached a 1:1 ratio, 90 min later. This indicates that the medication did not reach the fetus in high amounts, and its return to the mother would also occur slowly, so that, in the mother, the slow terminal elimination phase would be characterised by the fetal elimination of the medication. Such slowness is reflected in the higher elimination half-lives in fetuses (1.1 h), in comparison with those observed in mothers (0.5h) The MRT also suggests significant differences between mothers and fetuses, with a higher propofol residency time in the fetuses, compared to the mothers.<br/>In the second part of the study six pregnant Ripollesa sheep were used to study the cardiovascular effects of propofol. They were prepared as above. The maternal mean arterial pressure (MAP) and diastolic arterial pressure (DAP) were significantly decreased (p<0.05) during the first 15 min of the infusion period, while the maternal pH was also significantly decreased. The maternal PaCO2 and PaO2 were significantly increased throughout the total infusion period. It was further observed that the fetal pH decreased significantly, throughout the infusion period, whereas the fetal MAP, DAP and PaCO2 were significantly increased during the first 15 min of the infusion, after which time all parameters returned to control values. No differences in either maternal or fetal parameters were observed between the control and the recovery times.<br/>We conclude that propofol crosses the placenta very rapidly in sheep. The propofol concentrations in ewes were far greater than those found in the fetuses. Nevertheless, the fetuses showed a far slower elimination of propofol and the effect of propofol on prenatal lambs may be relevant.