Molecular basis to human P-glycoprotein reversion

Abstract

ABC (ATP-binding cassette) transporters are involved in translocate a wide spectrum of molecules across the lipid bilayer and some of them are associated with various diseases. They also have an important role in multidrug resistance (MDR) in cancer, which has been a major obstacle in cancer chemotherapy and in the treatment of leishmaniasis. While diverse transporters may confer MDR phenotype in bacteria, in human it is mainly achieved by five ABC proteins, among them P-glycoprotein/(ABCB1). To understand the structural basis of P-gp inhibitory activity, to determine the ligand binding sites within P-gp and to guide the design of more potent P-gp inhibitors, we performed i) a 3D-QSAR model using CoMSIA on a set of sesquiterpenes, ii) molecular docking simulations of various compounds in a homology model of LMDR1, a P-gp-like transporter belonging to the Leishmania ABC family and iii) and a complete study of sesquiterpenes interaction with human P-gp.

Los transportadores ABC (ATP binding cassette), encargados de transportar un amplio espectro de moléculas a través de la bicapa lipídica, pueden estar asociados con diversas enfermedades. Juegan un papel importante en la multirresistencia a fármacos (MDR), obstáculo importante en la quimioterapia del cáncer y en el tratamiento de leishmaniasis. En bacterias varios transportadores pueden conferir el fenotipo MDR, en humanos son principalmente cinco, entre ellos la glicoproteína P/(ABCB1). Para comprender la base estructural de la actividad inhibidora de P-gp, determinar los sitios de unión de los ligandos a P-gp y diseñar inhibidores de P-gp más potentes, se realizó i) un modelo 3D-QSAR usando CoMSIA en un conjunto de sesquiterpenos, ii) simulaciones de acoplamiento molecular de varios compuestos en un modelo de homología de LMDR1, transportador de la P-gp perteneciente a la familia ABC de Leishmania y iii) un estudio completo de interacción entre sesquiterpenos y la P-gp humana.