Neurocognición y biomarcadores inflamatorios en primeros episodios psicóticos

Abstract

El deterioro cognitivo se considera una característica central de los trastornos psicóticos y, entre otras razones, se considera importante por su impacto en el resultado funcional. Sin embargo, la medida en que las variables sociodemográficas, clínicas y de ajuste premórbido contribuyen a las alteraciones cognitivas en el primer episodio psicótico (PEP) aún no se ha determinado. Además, multitud de variables biológicas podrían estar asociadas al deterioro cognitivo, como sugieren estudios recientes en los que la función cognitiva y los procesos inflamatorios parecen estar relacionados.

Se diseñó un estudio transversal con el objetivo de examinar el patrón y la magnitud del deterioro cognitivo en el PEP, el perfil de alteraciones cognitivas según el subtipo de psicosis y la asociación entre la función cognitiva y el ajuste premórbido, las variables clínicas y sociodemográficas y los biomarcadores inflamatorios. En la evaluación neurocognitiva se incluyeron los dominios de atención, velocidad de procesamiento, memoria verbal y de trabajo, función ejecutiva y cognición social. Se evaluó el ajuste premórbido a lo largo de las diferentes etapas vitales (infancia, adolescencia temprana, adolescencia tardía y edad adulta). Las variables clínicas incluyeron la evaluación de los síntomas psicóticos y afectivos y a través de las variables sociodemográficas se recopilaron datos relativos a la edad, sexo, nivel educativo y nivel socioeconómico. La expresión de los mediadores proinflamatorios (NFκB, iNOS, COX-2, PGE2, NO−2 y TBARS) y antiinflamatorios (15d-PGJ2, PPARγ e IκBα) de la principal vía inflamatoria intracelular se midió en células mononucleares de sangre periférica y plasma.

El grupo PEP mostró una alteración cognitiva global de leve a moderada en comparación a los controles, siendo la memoria verbal el dominio más afectado. Los pacientes del espectro afectivo evidenciaron mayor cociente intelectual (CI) premórbido y un rendimiento superior en función ejecutiva en comparación al grupo de esquizofrenia y otras psicosis y mostraron mejor función cognitiva global que el grupo de esquizofrenia. Un pobre ajuste premórbido junto con factores sociodemográficos y mayores dosis de antipsicótico, se relacionaron con un deterioro cognitivo generalizado y con alteraciones intelectuales premórbidas. Asimismo, los pacientes reflejaron mayor expresión de mediadores proinflamatorios y menor expresión de mediadores antiinflamatorios en comparación a los controles. En el grupo de PEP, la atención sostenida y la función ejecutiva se asociaron a los biomarcadores antiinflamatorios 15d-PGJ2 y COX-2 respectivamente, y la clínica psicótica a la expresión de IκBα.

En conclusión, los PEP mostraron alteraciones intelectuales premórbidas y dete-rioro cognitivo global asociados a un pobre ajuste premórbido, sugiriendo que los déficits del neurodesarrollo están presentes antes de la aparición de la enfermedad. Se evidenció una asociación entre biomarcadores antiinflamatorios y la cognición en PEP. En el futuro, el establecimiento de biomarcadores vinculados a la cognición podría ser útil para monitorizar el curso del deterioro cognitivo y podría ayudar a la identificación de un subgrupo de pacientes en base en estas medidas, orientando los programas de tratamiento y proporcionando herramientas para seleccionar un enfoque personalizado. La determinación de IκBα, la proteína inhibidora del factor de transcripción nuclear κB (NFκB), podría ser útil en las primeras fases para evaluar la gravedad clínica.

Cognitive impairment is considered a central feature of psychotic disorders and among others reasons, is considered important because of its impact on functional outcome. However, the extent to which sociodemographic, clinical, and premorbid adjustment variables contribute to cognitive impairment in the first episode of psychosis (FEP) has yet to be determined. In addition, a multitude of biological variables may be associated with cognitive impairment, as suggested by recent studies in which cognitive function and inflammatory processes appear to be related.

A cross-sectional study was designed to examine the pattern and magnitude of cognitive impairment in FEP, the profile of cognitive impairments according to the psychosis subtype and the association between cognitive function and premorbid adjustment, clinical and sociodemographic variables, and inflammatory biomarkers. Neurocognitive assessment included attention, processing speed, verbal and working memory, executive function and social cognition domains. Premorbid adjustment was assessed throughout the different vital stages (infancy, early adolescence, late adolescence and adulthood). Clinical variables included the evaluation of psychotic and affective symptoms and data on age, sex, educational level and socio-economic level were also collected. Expression of the proinflammatory (NFκB, iNOS, COX-2, PGE2, NO−2 y TBARS) and anti-inflammatory (15d-PGJ2, PPARγ e IκBα) mediators of the major intracellular inflammatory pathway was measured in peripheral blood mononuclear cells and plasma.

The FEP group showed slight to moderate cognitive impairment compared to controls, with verbal memory being the most affected domain. Broad affective spectrum patients had better premorbid IQ and outperformed the schizophrenia and other psychosis groups in executive function and had better global cognitive function than the schizophrenia group. A poor premorbid adjustment together with sociodemographic factors and higher daily antipsychotic doses were related to a generalized cognitive impairment and to a lower premorbid intellectual reserve. Likewise, the patients showed higher expression of proinflammatory mediators and lower expression of anti- inflammatory mediators in comparison to the controls. In the PEP group, sustained attention and executive function were associated to the inflammatory biomarkers 15d- PGJ2 and COX-2 respectively, and psychotic clinical expression was associated to IκBα.

In conclusion, the FEP group showed premorbid intellectual alterations and global cognitive impairment associated with poor premorbid adjustment, suggesting that neurodevelopmental deficits are present before the onset of the disease. An association between anti-inflammatory biomarkers and cognition in FEP was evidenced. In the future, establishing biomarkers linked to cognition may be useful for monitoring the course of cognitive impairment and could help identify a subset of patients based on these measures, targeting treatment programs and providing tools for selecting a personalized approach. Determination of the inhibitor κB (IκBα), the inhibitory protein of the pro- inflammatory nuclear transcription factor κB (NFκB), could be useful in the early phases to assess clinical severity.