Population genomics of the emerging yeast pathogen Candida glabrata

Abstract

Infections caused by pathogenic fungi are becoming an increasingly serious threat for human health. Pathogenic fungi such as Candida glabrata or Candida albicans, belong to phylogenetically distinct clades and have non-pathogenic close relatives, indicating that the ability to infect humans has evolved several times independently. Despite the many recent advances in biomedicine, we are still lacking an understanding of how virulence evolves across organisms and which mechanisms are involved in the emergence of pathogenesis. Elucidating how human pathogens evolve is of central relevance to understand the bases of virulence and spread of infectious agents. In this context, population genomics provides a powerful tool to uncover recent selection pressures that can shed light on how pathogens adapt to humans. We here evaluated genomic and phenotypic variation across 57 C. glabrata strains. Firstly, we focused on 33 globally-distributed isolates. We catalogued extensive copy number variation, which we found to particularly affect genes encoding cell-wall associated proteins, including adhesins. This variation is structured into seven deeply divergent clades, which show recent geographical dispersion and large within-clade genomic and phenotypic differences. We show compelling evidence of recent admixture between differentiated lineages, and of purifying selection on mating genes, which provide first evidence for the existence of an active sexual (or parasexual) cycle in this yeast. Altogether, our results point to a recent global spread of previously genetically isolated populations and suggest that humans are only a secondary niche for this yeast. Secondly, we analyzed the genomic variability of C. glabrata in pairs of serial isolates, each from the same patient. We detected that patients can host clonal and non-clonal isolates. We observed an active standing genetic diversity with recurrent recombination leading to significant differences in terms of oxidative stress resistance biofilm formation. These results suggested that standing genetic variation and withinhost recombination between divergent strains may play an important role in disease progression and treatment outcome.

Infeccions causades per fongs patògens estan esdevenint un greu problema per la salut en humans. La candidiasis, una de les infeccions fungiques més comunes, està provocada principalment per patògens com Candida glabrata o Candida albicans. Aquestes dos especies són filogeneticament distants i tenen altres fongs no patògens al seu voltant, indicant que l’habilitat d’infectar humans ha evolucionat independentment durant els ultims anys. Malgrat els avanços en biomedicina, encara estem lluny d’entendre com la virulencia ha evolucionat en diferents organismes i quins mecanismes principals han actuat en l’emergència d’aquesta patogenicitat. Entendre com actuen els patogens és de principal importància per entendre les bases de la virulencia i expansió d’agents infecciosos. En aquest context, la genòmica de poblacions ens dóna una eina molt valuosa per investigar com la selecció ha actuat en aquests organismes i entendre com els patogens s’han adaptat als humans. Durant aquest projecte de Tesi, s’ha avaluat genomicament i fenotípicament 57 soques de C. glabrata. Primer, ens hem centrat en l’estudi de la variació genòmica de la població de C. glabrata utilitzant 33 soques distribuïdes arreu del mon. S’ha catalogat un gran nombre de delecions, duplicacions i aneuploïdies, les quals estan particularment enriquides en proteïnes de membrana o adhesines. Aquesta variació està estructurada en set clades diferents, els quals mostren una recent dispersió geogràfica i una elevada diferència genòmica i fenotípica dins dels clades. L’evidencia d’una recent barreja genètica entre diferents clades, i la presencia de selecció purificadora en gens relacionats en l’aparellament sexual, proporciona la primera evidencia de l’existencia d’un cicle sexual actiu en C. glabrata. També, s’ha analitzat els canvis genetics de C. glabrata en una serie de mostres aïllades en diferents dies d’un mateix pacient amb candidiasis. S’ha detectat que els pacients poden tenir soques clonals i soques no clonals. S’ha observat una variació genética existent i una recombinació recurrent que condueix a diferencies significatives en la formació de biofilms. Aquests resultats suggereixen que la variacio genética i la recombimnció dins de l’hoste provoca un paper important durant el progrés de la infecció i en el seu futur tractament.