Snail1 controls telomere integrity and transcription and telomerase expression

Abstract

Snail1 transcription factor is the key inducer of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Here, we describe a novel role for Snail1 on the regulation of telomere integrity and transcription as well as telomerase expression. FISH assays indicate an increase of telomere alterations in Snail1-depleted mouse mesenchymal stem cells (MSCs) and shorter telomeres. However, these cells present higher levels of TERT since Snail1 represses its expression, meaning that other mechanisms in telomere homeostasis are involved. In fact, telomeres are transcribed into a long non-coding RNA called telomeric repeat-containing RNA (TERRA). Here we report that Snail1 regulates TERRA transcription by repressing TERRA 2q, 11q and 18q. TERRA and TERT are transiently down-regulated during EMT in NMuMG cells. Ectopic expression of TERRA affects the transcription of some genes induced during EMT such as fibronectin whereas TERT does not modify those genes. We propose that Snail1 control of TERRA besides being required for telomere maintenance is also necessary for the expression of a subset of mesenchymal genes.

El factor de transcripció Snail1 és el principal inductor de la transició epiteli mesènquima (EMT). Aquí describim un nou paper de Snail1 en la regulació de la integritat i transcripció telomèrica i també en l’expressió de la telomerasa. El FISH mostra un augment de les alteracions telomèriques en les MSCs deficients per Snail1 així com telòmers més curts. Malgrat això, aquestes cèl·lules presenten nivells més alts de telomerasa degut a que Snail1 en reprimeix la seva expressió, la qual cosa significa que hi ha altres mecanismes involucrats en l’homeòstasi telomèrica. De fet, els telòmers es transcriuen en uns llargs RNA no codificants anomenats TERRA. Aquí mostrem que Snail1 regula la transcripció de TERRA reprimint TERRA 2q, 11q I 18q. L’expressió de TERRA i TERT disminueix de forma transitòria durant l’EMT en les cèl·lules NMuMG. L’expressió ectòpica de TERRA afecta la transcripció d’alguns gens induïts durant l’EMT com la fibronectina, mentres que TERT no modifica aquests gens. Proposem que el control de TERRA per part de Snail1 no només és necessari pel manteniment telomèric sinó també per l’expressió d’un subconjunt de gens mesenquimals.