Síntesis de nuevos compuestos con potencial actividad antitumoral y/o antiinflamatoria

Abstract

Esta tesis doctoral está enfocada a la investigación de nuevos agentes con potencial actividad antiinflamatoria y antitumoral mediante la inhibición de enzimas básicas para la progresión de la inflamación como la ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigensa 2 (COX-1 y COX-2) y para la progresión del cáncer como las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). Se ha llevado a cabo la preparación sintética de tres series de compuestos: la primera serie son análogos de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en los que se ha cambiado el grupo ácido carboxílico por un grupo sulfona. La segunda serie son compuestos derivados de la curcumina sintetizados a partir de diferentes cetonas cíclicas y diferentes benzaldehídos sustituidos y por último, se ha llevado a cabo la síntesis de compuestos que contienen un núcleo derivado de purina como el núcleo imidazopiridina, benzoimidazol, benzotioimidazol y pirrolo[2,3-d]pirimidina. Todos los compuestos se han preparado mediante reacciones clásicas de química orgánica, posteriormente han sido purificados mediante técnicas de separación y se ha procedido a hacer la determinación estructural correspondiente. Finalmente, se ha realizado la evaluación biológica de algunos de los compuestos preparados. Primeramente, se ha llevado a cabo la evaluación de la actividad antiinflamatoria in vitro sobre COX-1 y COX-2, la evaluación antiinflamatoria in vivo del test del edema inducido por carragenina, la gastrolesividad, la selectividad COX-1/COX-2, la analgesia y la citotoxicidad en células tumorales de cáncer de colon humano (HT29). Además, se ha realizado la evaluación biológica de algunos de los derivados de curcumina frente a CDK4 y por último desde los Laboratorios Eli Lilly se han llevado a cabo diferentes ensayos multidiana de algunos de los compuestos sintetizados.

A synthetic route for three series of compounds has been prepared: first of all, a novel group of arylmethylsulfones based on nonsteroidal anti-inflammatory compounds exhibiting a methyl sulfone instead of the acetic or propionic acid group was designed, synthesized and evaluated in vitro for inhibition against the human cyclooxygenase of COX-1 and COX-2 isoenzymes and in vivo for anti-inflammatory activity using the carrageenan induced rat paw oedema model in rats. Also, in vitro chemosensitivity and in vivo analgesic and intestinal side effects were determined in order to define their therapeutic and safety profile. Secondly, a new serie of compounds analogs from curcumin have been synthesized from different cyclic ketones and different substituted benzaldehydes. Finally, the synthesis of compounds containing a purine-derived nucleus such as imidazopyridine, benzoimidazole, benzothioimidazole and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine has been prepared. All compounds have been synthesized using classical organic chemical reactions, have been purified by separation techniques and the corresponding structural determination has been made. The biological evaluation of some of this compounds has been carried out at Laboratories Eli Lilly (Indianapolis) through a high throughput multitarget screening involved in different pathologies such as cardiovascular, autoimmune, tropical and neurodegenerative diseases.