Nou mecanismes implicats en els dèficits transcripcionals i la pèrdua del BDNF en la malaltia de Huntington: descripció de noves dianes terapèutiques

Abstract

Huntington disease is a neurodegenerative disorder characterized by motor, cognitive and psychiatric dysfunction. Huntington disease is caused by an expanded CAG trinucleotide repeat at the exon 1 of the IT15 gen, which encodes for the huntingtin protein. It has been determined that the presence of mutant huntingtin activates distinct pathological cellular mechanisms that generate neuronal dysfunction and lead to neuronal death. One of the central aims in Huntington disease research is the study of molecular alterations to find new therapeutic targets to stop or delay Huntington disease progression. In particular, in this thesis we have observed alterations in ERK5 and MEF2 proteins and its involvement in Huntington disease pathology. Additionally, the results of this thesis contribute to describe EP2 receptor therapeutic role, promoting BDNF trophic effect, in Huntington disease.

La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu caracteritzat per la presencia de símptomes motors, cognitius i psiquiàtrics. El motiu causal de la malaltia de Huntington és l’expansió del triplet CAG en l’exó 1 del gen que codifica per a la proteïna huntingtina. La presencia de la htt mutada causa l’activació de processos cel·lulars patològics causant primer la disfunció, i després la mort neuronal. Un dels punts centrals en la recerca de la MH és l’estudi d’alteracions moleculars per a poder trobar nous candidats terapèutics que puguin aturar o atenuar la inexorable progressió de la malaltia. En concret, en aquesta tesi hem observat l’alteració de les proteïnes ERK5 i MEF2 i la seva implicació en la patología de la malaltia de Huntington. Per altra banda, els resultats d’aquesta tesi també han contribuït a descriure el rol terapèutic de l’estimulació del receptor EP2, promovent l’efecte tròfic mediat pel BDNF, en la malaltia de Huntington.