Neurobiological mechanisms involved in memory function and dysfunction : focus on the endocannabinoid system and associated system and associated signaling pathways

Abstract

Memory is a complex brain function that constitutes a crucial feature of individuals. Understanding the precise neurobiological mechanisms involved is a fundamental challenge in Neuroscience, where multiple brain areas and signaling pathways interact to regulate different stages and kinds of memory. In this thesis we used specific murine mouse models to reveal the cellular and molecular mechanisms involved in different physiopathological conditions that course with memory impairment focusing our attention in the endocannabinoid system (ECS) and its associated intracellular signaling pathways. Specifically, we described that the ECS is a suitable therapeutic target for the treatment of the intellectual disability present in the fragile X syndrome and that it plays a pivotal role in the memory deficits produced by a stressful situation. Moreover, we identified that the protein kinase C (PKC) signaling pathway is involved in the deleterious effects on short-term memory produced by delta9-tetrahydrocannabinol (THC). We pinpointed the PKC gamma isoform to play a crucial role in the modulation of memory in both normal conditions and after THC administration. Overall, we combined behavioral, biochemical and pharmacological approaches to advance in the understanding of the neurobiological substrates of memory and the specific role of the ECS in this function.

La memòria és una funció cerebral complexa que constitueix una característica crucial dels individus. Entendre els mecanismes neurobiològics precisos involucrats és un repte per la Neurociència, on múltiples regions cerebrals i vies de senyalització interactuen per regular les diferents etapes i tipus de memòria. En aquesta tesi hem utilitzat models murins específics per revelar els mecanismes cel·lulars i moleculars involucrats en diferents condicions patològiques que cursen amb problemes de memòria centrant la nostra atenció en el sistema endocannabinoid (SEC) i les vies de senyalització associades. Concretament, hem descrit que el SEC és una diana terapèutica adequada pel tractament del dèficit intel·lectual present en la síndrome del cromosoma X fràgil i que juga un paper essencial en els dèficits de memòria produïts per una situació estressant. També hem identificat que la via de senyalització de la proteïna kinasa C (PKC) està involucrada en els efectes deleteris del delta9-tetrahydrocannabinol (THC) sobre la memòria a curt termini. Hem determinat amb precisió que la isoforma PKC gamma juga un paper clau en la modulació de la memòria tant en condicions normals com després de l’administració de THC. En general, hem combinat tècniques comportamentals, bioquímiques i farmacològiques per avançar en l’enteniment dels substrats neurobiològics de la memòria i del rol específic que juga el SEC en aquesta funció.