Effects of behavioural traits and the endogenous opioid system in neuropathic pain manifestations

Abstract

Neuropathic pain is a complex disorder that includes nociceptive, emotional and cognitive manifestations. This work was focused on how inter-individual variability and endogenous opioid system may be associated with these manifestations. For this purpose, we first validated behavioural paradigms to measure the emotional and cognitive manifestations. Then, we evaluated the influence of specific behavioural traits as well as the role of preproenkephalin (Penk) on neuropathic pain manifestations. We found that time-dependent consequences of neuropathic pain were detected by classical paradigms to evaluate anxiety and depressive-like behaviours, and cognitive function in mice. Amygdalar Pdyn and Gadd45 genes were identified as biomarkers of the influence of anxiety and depression traits on neuropathic pain manifestations. Penk deletion produced a ceiling behavioural effect in anxiety and cognition after neuropathic pain that was related with the maintained amygdalar expression of Pdyn KOR, Npas4 and Nr3c1 and with hippocampal decreased expression of Nr3c1 respectively. In this work, classical behavioural paradigms were capable to detect the influence of behavioural traits and the role of preproenkephalins in nociceptive, emotional and cognitive manifestations of neuropathic pain. These pain manifestations were influenced by anxiety and depression traits. Finally, preproenkephalin was identified as a key component in the development of physiological and behavioural changes induced by neuropathic pain.

El dolor neuropático es un trastorno complejo que incluye manifestaciones nociceptivas, emocionales y cognitivas. En este trabajo se estudió cómo la variabilidad interindividual y el sistema opioide endógeno se asocian a estas manifestaciones. Para ello, primero se validaron varios modelos clásicos de comportamiento para evaluar las respuestas emocionales y cognitivas. Después, evaluamos la influencia de los rasgos específicos de comportamiento, así como el papel de la preproencefalinas (Penk) en las manifestaciones del dolor neuropático inducido por ligadura parcial del nervio ciático en ratones. Se observó que era posible detectar las manifestaciones del dolor neuropático dependientes del tiempo a través de paradigmas clásicos utilizados para evaluar comportamientos como la ansiedad, la depresión y la función cognitiva. Se identificaron los genes Pdyn y Gadd45 en amígdala como biomarcadores de la influencia de los rasgos de ansiedad y depresión en las manifestaciones del dolor neuropático. La deleción de Penk produjo un efecto techo en el desarrollo de ansiedad y déficits cognitivos producidos por el dolor neuropático. Este efecto techo se relacionó con el mantenimiento de la expresión de Pdyn, KOR, Npas4 y Nr3c1 en la amígdala y con la disminución en la expresión de Nr3c1 en el hipocampo, respectivamente. En la presente tesis, a través de paradigmas clásicos de comportamiento, se detectó la influencia de rasgos específicos de comportamiento y el papel de las preproencefalinas en las manifestaciones nociceptivas, emocionales y cognitivas asociadas a dolor neuropático. Estas manifestaciones fueron sensibles principalmente a la ansiedad y depresión. Finalmente, se identificó la preproencefalina como un componente esencial para el desarrollo de los cambios fisiológicos y comportamentales inducidos por el dolor neuropático.