Development and application of a computational platform for complex molecular design

Abstract

En esta disertación se presentan una serie de nuevas herramientas computacionales. Todas ellas han sido escritas en Python e incluyen: (1) GaudiMM, (2) Tangram, (3) una colección de aplicaciones para línea de comandos. Este estudio demuestra el potencial de este particular lenguaje de programación de alto nivel, en particular para el desarrollo de software para modelado molecular. 1. GaudiMM permite construir y refinar estructuras químico-biológicas mediante un algoritmo genético multi-objetivo. Ofrece una arquitectura extensible y modular que puede aplicarse a diversos ejercicios de modelado molecular, según los módulos escogidos. 2. Tangram es un conjunto de interfaces gráficas para UCSF Chimera. Algunas de estas extensiones proporcionan métodos interactivos para configurar cálculos en programas externos, como mecánica cuántica en Gaussian o dinámica molecular en OpenMM. Otros emplean el visualizador 3D interactivo para ilustrar propiedades de estructuras moleculares previamente calculadas en otros programas, haciendo de UCSF Chimera una herramienta de análisis más completa aún. 3. Además de GaudiMM y Tangram, se ha desarrollado una serie de herramientas de líneas de comandos destinadas a optimizar la forma de trabajar en ciertas áreas del modelado molecular. Por ejemplo, lanzar dinámicas moleculares aceleradas por GPU de forma sencilla (OMMProtocol), extender los campos de fuerza usados en estrategias QM/MM (Garleek) o automatizar la elaboración de documentos de información complementaria para cálculos de química computacional (ESIgen). Para demostrar su uso y aplicabilidad en modelado molecular, también se describirá una serie de casos ilustrativos. El compendio incluye modelos que muestran el potencial de GaudiMM –algunos de ellos no factibles con las metodologías estándar–, como la quelación de sideróforos, protocolos de docking tanto estándar como exóticos, diseño de ligandos y predicción de sitios de unión de metales.

In this dissertation, a series of novel computational modeling tools is reported. All of them have been written in Python and include: (1) GaudiMM, (2) Tangram, and (3) a collection of command-line applications. This Ph.D. demonstrates the power of this unique high-level language, particularly in software development for molecular modeling. 1. GaudiMM allows to build and refine chemobiological structures through a multi-objective genetic algorithm. It features a modular, extensible architecture that can be applied to diverse molecular modeling exercises, depending on the modules chosen. 2. Tangram is a collection of graphical interfaces for UCSF Chimera. Some of these extensions provide interactive methods for setting up calculations in external programs, like Quantum Mechanics in Gaussian or Molecular Dynamics in OpenMM. Others rely on the interactive 3D viewer to depict properties of molecular structures as calculated previously in other software, turning UCSF Chimera into an even more versatile analysis tool. 3. A variety of command-line tools has been also developed along GaudiMM and Tangram. They are mainly concerned with optimizing common workflows in molecular modeling, like running GPU-accelerated Molecular Dynamics simulations (OMMProtocol), extending the force fields used in QM/MM approaches (Garleek), or automating the elaboration of Supporting Information documents for computational chemistry calculations (ESIgen). To prove their usage and applicability in molecular modeling, a series of illustrative cases will be described in detail. These include toy examples that showcase the potentiality of GaudiMM –some of them unreachable with standard methodologies–, like siderophore chelation, standard and exotic docking protocols, ligand design and metal binding site prediction.