Notch signalling in intestinal homeostasis and cancer: orchestrator of stemness

Abstract

Wnt/β-catenin and Notch signalling cooperate in regulating the transcription of various genes specifically in the small intestinal stem and progenitor cell compartments. We characterized Bmi1 functionally in this context and showed that it contributes to ISC self-renewal capacity. We postulated that it does so by regulating its classical locus Cdkn2a and probably also by supporting DNA damage repair. Yet another level of Notch and Wnt/β-catenin crosstalk was found in colorectal cancer where tumour-associated β-catenin induced Jagged 1 (Jag1) transcription, thus leading to Notch activation. We also investigated which is the contribution of intestinal epithelial Jag1-mediated Notch activation on tumour initiating activity. We found that intestinal-specific deletion of Jag1 greatly decreases tumour formation in the ApcMin/+ background, likely due to reduced stemness. Jag1 deletion in preformed spheroids abrogates stemness-related gene expression and proliferation leading to spheroid failure. Jag1 is dispensable for normal stem cells, which rely on Dll1/4 Notch ligands for their maintenance. Together, these results open a new path in personalised CRC therapy, presumably involving Notch inhibition from specific ligands.

Las vías de señalización de Wnt/β-catenina y de Notch cooperan en la regulación transcripcional de varios genes específicamente en las células madre / progenitoras del epitelio intestinal. Hemos caracterizado la funcionalidad de Bmi1 en este contexto y demostrado que contribuye a la capacidad de auto-renovación de las células madre intestinales. Postulamos que lleva a cabo esta función mediante la regulación de su diana clásica, Cdkn2a, pero probablemente también llevando a cabo funciones alternativas ayudando a la reparación del daño en el ADN. Sin embargo, existe otro nivel de cooperación entre las vías de señalización de Wnt/β-catenina y de Notch en el contexto del cáncer colorectal. Aquí, la β-catenina asociada al tumor es capaz de inducir la transcripción de Jagged1 (Jag1), resultando en la activación de la vía de Notch. También hemos investigado cuál es la contribución a la iniciación tumoral de la activación de Notch mediada por Jag1 epitelial. Encontramos que delecionando Jag1 específicamente en el epitelio intestinal se reducía la formación tumoral en el modelo animal ApcMin/+, probablemente debido a una pérdida de las características de célula madre. La deleción de Jag1 en esferoides previamente formados abroga la expresión de genes de célula madre y la proliferación, llevando al colapso de los esferoides. Jag1 es dispensable para las células madre normales, que dependen de los ligandos de Notch Dll1/4 para su supervivencia. En conjunto, estos resultados abren un nuevo camino a las terapias personalizadas en el tratamiento del cáncer colorectal, presumiblemente mediante la inhibición de Notch a partir de ligandos específicos.