Valor pronóstico de las alteraciones genéticas de la vía mTOR en pacientes con cáncer renal metastásico tratados con inhibidores de mTOR

Abstract

El cáncer renal supone el 2% de todos los nuevos casos de cáncer en el adulto y su incidencia va en aumento en los últimos años. El mejor conocimiento de la biología molecular del cáncer renal ha llevado al descubrimiento y utilización de dos grandes grupos de fármacos: los inhibidores de la vía de la angiogénesis y los inhibidores de la vía mTOR, a los que recientemente se ha unido la inmunoterapia. Existen dos inhibidores de mTOR (imTOR) aprobados en el tratamiento de cáncer renal: temsirolimus y everolimus. Diversos estudios han demostrado que las alteraciones genéticas en la vía mTOR confieren un peor pronóstico a estos pacientes, con mayor riesgo de recaída tras la nefrectomía y mayor riesgo de progresión y de muerte en pacientes metastásicos. En esta tesis se han analizado las mutaciones en genes de la vía mTOR en muestras tumorales de 90 pacientes tratados con imTOR. Dentro de estas alteraciones se incluyen PI3CA (gen de la proteína PI3K), AKT, PTEN, mTOR, TSC1 y TSC2. El objetivo principal de este estudio ha sido correlacionar la presencia de dichas mutaciones con el pronóstico de los pacientes en términos de supervivencia global desde el inicio de enfermedad metastásica (SGM), supervivencia global desde el inicio de del tratamiento con imTOR (SGMT) y supervivencia libre de progresión desde el inicio del tratamiento con imTOR (SLPT). Entre los objetivos secundarios estaban estimar el porcentaje de pacientes con mutaciones de la vía mTOR en dicha serie y estimar la SLP y la SG ajustada de acuerdo con los subgrupos definidos por la IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). En la muestra analizada se identificaron mutaciones en esta vía en el 33% de los pacientes. El 17.8% de las muestras analizadas presentaban una mutación en mTOR, el 5.6% en PIK3CA, el 3.3% en PTEN, 5.6% en TSC1 y 4.4% en TSC2. No se objetivó ninguna mutación en AKT (AKT1, AKT2, AKT3). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en SGM, SGMT ni SLPT entre los pacientes con cáncer renal metastásico tratados con imTOR que presentaban mutaciones genéticas en los genes de la vía mTOR y aquellos que no. La SG para los grupos de riesgo favorable, intermedio y mal pronóstico del IMDC fueron de 43.7, 22.2 y 8.7 meses respectivamente. La mediana de SLP durante el tratamiento con imTOR fue 5.4 meses. Este es el primer trabajo que analiza el valor pronóstico de la presencia o no de mutaciones en la vía mTOR en pacientes tratados con inhibidores de mTOR. Los resultados de este estudio indican que en pacientes tratados con inhibidores de mTOR la presencia de mutaciones en esta vía no parece tener un efecto significativo sobre la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, como se demuestra con la estimación de HR ajustada de riesgo de recaída y muerte. Estos datos contradicen el estado actual del conocimiento que indica un peor pronóstico asociado a la presencia de estas mutaciones. Dado que todos los pacientes de este estudio habían sido tratados con imTOR, esto podría ser un signo indirecto de la eficacia de estos fármacos en este tipo de pacientes.

Renal cell carcinoma (RCC) accounts for 2% of all new cases of cancer in adults and its incidence is increasing in recent years. The best knowledge of the molecular biology of RCC has led to the discovery and use of two large groups of drugs: the inhibitors of the angiogenesis pathway and the inhibitors of the mTOR pathway, to which immunotherapy has recently been added. There are two approved mTOR inhibitors (imTOR) in the treatment of renal cancer: temsirolimus and everolimus. Several studies have shown that genetic alterations in the mTOR pathway confer a worse prognosis in these patients, with a higher risk of relapse after nephrectomy and higher risk of progression and death in metastatic patients. In this thesis mutations in genes of the mTOR pathway in tumor samples of 90 patients treated with imTOR have been analyzed. These alterations include PI3CA (PI3K protein gene), AKT, PTEN, mTOR, TSC1 and TSC2. The primary endpoint of this study was to correlate the presence of these mutations with the prognosis of patients in terms of overall survival from the diagnosis of metastatic disease (OS), overall survival from the start of imTOR treatment (OST) and progression free survival from the beginning of the treatment with imTOR (PFS). Secondary objectives were to estimate the percentage of patients with mTOR pathway mutations and estimate the PFS and the adjusted OS based on the IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) subgroups. Mutations were identified in the mTOR pathway were found in 33% of patients. 17.8% of the analyzed samples had a mutation in mTOR, 5.6% in PIK3CA, 3.3% in PTEN, 5.6% in TSC1 and 4.4% in TSC2 respectively. No mutation was found in AKT (AKT1, AKT2, AKT3). No statistically significant differences were observed in OS, OST or PFS between patients with metastatic renal cancer treated with imTOR who had genetic mutations in the genes of the mTOR pathway and those who did not. The OS for the groups of favorable, intermediate and poor prognosis of the IMDC were 43.7, 22.2 and 8.7 months respectively. The median PFS during the treatment with imTOR was 5.4 months. This is the first work that analyzes the prognostic value of the presence or not of mutations in the mTOR pathway in patients treated with mTOR inhibitors. The results of this study indicate that in patients treated with mTOR inhibitors the presence of mutations in this pathway does not seem to have a significant effect on progression-free survival and overall survival, as demonstrated by the estimated risk adjusted HR relapse and death. These data contradict the current state of knowledge indicating a worse prognosis associated with the presence of these mutations. Since all the patients in this study had been treated with imTOR, this could be an indirect sign of the efficacy of these drugs in this type of patients.