Reposicionament d’antihistamínics lisosomòtrops per a neoplàsies hematològiques

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
dc.contributor.author
Cornet Masana, Josep Maria
dc.date.accessioned
2018-12-05T11:00:04Z
dc.date.available
2019-09-18T02:00:12Z
dc.date.issued
2018-09-18
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/664131
dc.description.abstract
Els antihistamínics són un conjunt de fàrmacs antagonistes del receptor d’histamina 1 (HRH1) àmpliament emprats per al tractament de l’al·lèrgia. Els darrers anys s’ha investigat la importància de HRH1 en càncer, i s’han descrit efectes antitumorals d’alguns antihistamínics. Al present treball s’ha ampliat aquesta recerca a les neoplàsies hematològiques, amb especial interès en leucèmia mieloide aguda (LMA), una malaltia amb recaigudes freqüents i mal pronòstic, i on existeix la necessitat de tractaments innovadors. Aquí, es descriu l’expressió en superfície de HRH1 en neoplàsies hematològiques, però descartant-ne un efecte clau en la leucemogènesi. Es descriuen, així mateix, els efectes antileucèmics selectius d’ebastina, terfenadina, loratadina i rupatadina al rang micromolar baix, validats en experiments en línies cel·lulars i amb mostres primàries de pacients en experiments ex vivo i in vivo. Aquest grup de fàrmacs, que hem anomenat antihistamínics antineoplàsics (ANHA), mostren efectes sinèrgics amb quimioteràpia convencional i posseeixen capacitat d’eliminar cèl·lules mare leucèmiques de LMA, considerades responsables de les recaigudes, preservant majoritàriament l’hematopoesi normal. El mecanisme pel qual els ANHA exerceixen els seus efectes antileucèmics és independent de HRH1, i es produeix mitjançant acumulació a lisosomes i mitocondris. Aquest tropisme dual inicia un procés de mort cel·lular caracteritzat per un augment de superòxid mitocondrial, una permeabilització de la membrana lisosomal i una activació de caspases. En línia amb aquestes observacions, els ANHA es caracteritzen per ser fàrmacs hidrofòbics amb estructura catiònica i amfifílica, característiques que s’han relacionat prèviament amb l’acumulació a aquests orgànuls. A partir d’aquestes observacions, es proposa l’ús de fàrmacs lisosomo- i mitocondriòtrops com a estratègia terapèutica per a la LMA i la resta de neoplàsies hematològiques, en la qual s’està treballant mitjançant química mèdica.
dc.description.abstract
Antihistamines constitute a drug family comprising antagonists of histamine receptor 1 (HRH1), extensively used for the relief of allergic symptoms. Over the last years, the importance of HRH1 in cancer has been investigated, and antitumoral effects of some antihistamines have been reported. The present work has expanded this research to hematological neoplasias, with special interest in acute myeloid leukemia (AML), a disease characterized by frequent relapse and bad prognosis for which novel treatments are desperately needed. Herein, we report surface expression of HRH1 in hematological neoplasias, while ruling out a key role in leukemogenesis. Likewise, we report selective antileukemic effects induced by ebastine, terfenadine, loratadine and rupatadine at the low micromolar range, as assessed in cell lines and in patient samples in ex vivo and in vivo experiments. This group of drugs, hereafter referred to as antineoplasic antihistamines (ANHA), display synergic effects when combined with conventional chemotherapy and are active against the AML leukemic stem cell compartment, considered responsible for the relapses, while mostly sparing healthy hematopoesis. ANHA-mediated antileukemic effects are HRH1-independent, and rely instead on lysosomal and mitochondrial accumulation. This dual tropism triggers a cell death process characterized by an increase in mitochondrial superoxide species, a lysosomal membrane permeabilization and caspase activation. In line with these findings, ANHAs possess a cationic amphiphilic structure with overall hydrophobicity, features previously related to accumulation in those organelles. Considering these observations, the use of lysosomo- and mitochondriotropic drugs is proposed as a therapeutic strategy in AML and other hematological neoplasias. Drug optimization to reach clinics is being currently pursued by medicinal chemistry.
dc.format.extent
255 p.
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
cat
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Càncer
dc.subject
Cáncer
dc.subject
Cancer
dc.subject
Leucèmia
dc.subject
Leucemia
dc.subject
Leukemia
dc.subject
Farmacologia
dc.subject
Farmacología
dc.subject
Pharmacology
dc.subject
Citologia
dc.subject
Citología
dc.subject
Cytology
dc.subject
Antihistamínics
dc.subject
Antihistamínicos
dc.subject
Antihistamines
dc.subject.other
Ciències de la Salut
dc.title
Reposicionament d’antihistamínics lisosomòtrops per a neoplàsies hematològiques
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616
dc.contributor.director
Muñoz Risueño, Ruth
dc.contributor.tutor
Campo Güerri, Elias
dc.embargo.terms
12 mesos
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


Documents

JMC_TESI.pdf

6.932Mb PDF

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)