Regulation of alternative splicing by the p38 SAPK in response to stress

Abstract

Cells have the ability to respond and adapt to environmental changes through activation of stress-activated protein kinases (SAPKs). Activation of the p38 SAPK is critical to elicit the early gene expression program required for cell adaptation to stress. Alternative splicing (AS) is a crucial mechanism for gene regulation that has been shown to be modulated in response to a wide range of extracellular stimuli. However, the mechanisms behind AS regulation and the functional consequences of differential isoform expression in stress conditions remain largely unknown. In this study, we identified novel associations between p38 and the splicing machinery, providing mechanisms by which p38 regulates AS. Furthermore, characterization of protein isoforms produced by p38-dependent AS give an insight into the biological relevance of this regulation in adaptation to environmental stresses. Altogether, the results of this thesis highlight a role for SAPK signaling pathways in adaptation to environmental changes through AS modulation.

Les cèl·lules tenen l'habilitat de detectar i respondre a les fluctuacions en el seu entorn a través de l'activació de les proteïnes quinasa activades per estrès (SAPKs). L'activació de la SAPK p38 és essencial per activar el programa d'expressió gènica necessari perquè les cèl·lules s’adaptin als estímuls extracel·lulars. El processament alternatiu del pre-ARNm és un mecanisme de regulació gènica crucial que es regula en resposta a diferents canvis en l'ambient. No obstant, els mecanismes moleculars pels quals es regula, així com la funció de les diferents isoformes de les proteïnes que s'expressen en resposta a estrès no es coneixen. En conjunt, els resultats presentats en aquesta tesis proporcionen una nova visió dels mecanismes pels quals p38 modula el processament alternatiu del pre-ARNm en resposta a estrès i posen en evidència la importància d'aquest mecanisme per l'adaptació de la cèl·lula a canvis en l'ambient extracel·lular.