Antitumor effects of novel targeted therapies (TAK-228 and TAK-117) with high selectivity againts PI3K/AKT/mTOR pathway in bladder cancer : Defining molecular markers

Abstract

El càncer de bufeta avançat s'associa amb un mal pronòstic i amb opcions limitades de tractament. Tot i l’èxit recent amb l'ús d'inhibidors immunitaris, no tots els pacients responen a la teràpia i encara hi ha la necessitat d'opcions alternatives. La ruta de PI3K/AKT/mTOR està sobreactivada sovint en aquesta patologia i pot ser un objectiu terapèutic potencial per a la intervenció terapèutica. Es va estudiar l'eficàcia antitumoral del TAK-228, un inhibidor oral de mTORC1 / 2 en models preclínics de càncer de bufeta amb alteracions en la transducció de senyals d'aquesta via. Es va demostrar una forta inhibició de la proliferació cel·lular in vitro, i la reducció del creixement del tumor in vivo. Es van analitzar possibles biomarcadors de resposta. Es van observar forts efectes sinèrgics amb la combinació de TAK-228 i TAK-117 (inhibidor de PI3Kα). El TAK-228 va mostrar una millor eficàcia quan es va combinar amb el paclitaxel. Es necessitaran estudis addicionals amb el TAK-228 per veure si aquesta eficàcia terapèutica preclínica es tradueix en benefici clínic per a pacients amb càncer de bufeta.

Advanced bladder cancer is associated with a poor prognosis and with limited treatment options. Despite of the recent success with the use of immune check-point inhibitors, not all patients will respond to therapy and there is still need for alternative options. PI3K/AKT/mTOR pathway is frequently activated in this pathology and can be a potential therapeutic target for treatment intervention. We studied the antitumor efficacy of TAK-228, an oral mTORC1/2 inhibitor in preclinical models of bladder cancer with signal transduction alterations of this pathway. We demonstrated strong inhibition of cell proliferation in vitro, and reduction of the tumor growth in vivo. Potential biomarkers of response are analysed. Strong synergistic effects were observed with the combination of TAK-228 and TAK-117 (PI3Kα inhibitor). TAK-228 did show improved efficacy when combined with paclitaxel. Further studies with TAK-228 will be needed to see if this preclinical therapeutic efficacy is translated into clinical benefit for selected bladder cancer patients.