Nova preparació pediàtrica per al tractament de la tuberculosi

Abstract

La tuberculosi és una infecció bacteriana causada per un micobacteri anomenat Mycobacterium tuberculosis. Actualment és la primera causa mundial de mortalitat causada per un agent infecciós fins i tot per sobre de la Síndrome d’Immunodeficiència Adquirida (SIDA). Segons l’informe anual sobre tuberculosi realitzat per l‘Organització Mundial de la Salut (OMS), a l’any 2016 10,4 milions de persones van emmalaltir de tuberculosi, 1,3 milions van morir per aquesta malaltia dels quals 130.000 foren nens.

El tractament d’elecció per a la tuberculosi infantil és la combinació de rifampicina, isoniazida i pirazinamida. Actualment, no existeix cap medicament al mercat que contingui una combinació d’aquests tres principis actius adaptat a les necessitats d’un pacient pediàtric, és a dir, la forma farmacèutica i la dosificació existent està indicada per pacients adults. Aquest fet fa que l’adherència terapèutica dels pacients pediàtrics sigui baixa, i com a conseqüència, l’èxit del tractament i les probabilitats de curació també ho siguin.

La inexistència de tractaments destinats al sector pediàtric es principalment conseqüència de la incompatibilitat que presenten els tres principis actius en medi líquid aquós. La isoniazida conjuntament amb la rifampicina en medi aquós desencadena una reacció d’hidròlisi que produeix la degradació de la rifampicina. A més a més, l’addició de pirazinamida a una formulació que contingui els altres dos principis actius, augmenta la degradació de la rifampicina degut a que la pirazinamida catalitza la reacció que es dona entre rifampicina i isoniazida.

L’objectiu principal d’aquesta tesi es obtenir un nou medicament en forma farmacèutica líquida d’administració oral que permeti dosificar de manera conjunta, senzilla i individualitzada, la combinació de tres dels principis actius (isoniazida, rifampicina i pirazinamida) més utilitzats pel tractament de la tuberculosis en població pediàtrica.

Amb la finalitat de conèixer en profunditat les característiques físiques, químiques i tecnològiques de cada principi actiu, es realitzen estudis de solubilitat, determinació de la mida de partícula, espectrofotometria UV-Vis, espectroscòpia d’infraroig (IR), ressonància Magnètica Nuclear (RMN), difracció per Raig X i determinació d’ incompatibilitats entre principis actius mitjançant calorimetria diferencial d’escombratge (DSC).

També es realitzen estudis de preformulació i formulació on s’estudien les característiques físico-químiques i galèniques dels excipients viables per a la forma farmacèutica proposada (suspensió oral). Considerant la degradació que pateix la rifampicina amb isoniazida i pirazinamida en medi aquós, es tria una base oliosa com a vehicle alternatiu. Es realitzen proves amb diferents excipients (agents suspensors, dispersants, antiadherents, emmascarants i saboritzants) amb la finalitat de millorar les propietats galèniques i organolèptiques de la suspensió.

Es realitzen un total de 15 referències diferents i s’obté una fórmula definitiva i una tècnica d’elaboració. Per valorar i comparar les diferents formulacions es defineixen uns paràmetres a estudiar (viscositat, mida de partícula, característiques organolèptiques i propietats de la suspensió) i s’assigna un valor numèric a cadascun d’ells, evitant així resultats subjectius. Dels resultats obtinguts en els estudis de formulació, s’obté una formulació i una tècnica d’elaboració.

Es desenvolupa i valida un mètode d’anàlisi que permet la detecció i quantificació conjunta dels tres principis actius objecte d’estudi i dels seus productes de degradació mitjançant cromatografia líquida d’alta resolució.

Es realitzen estudis d’estabilitat preliminar per obtenir dades orientatives de la fórmula definitiva i estudis d’estabilitat definitiva segons marquen les guies ICH. Finalment s’obté una suspensió de preparació extemporània de rifampicina, isoniazida i pirazinamida estable durant 27 dies sota condicions de refrigeració (5 ºC ± 3 ºC) i de bon gust, la qual s’adapta perfectament a les necessitats posològiques i d’administració de la població infantil.

Tuberculosis is a bacterial infection caused by Mycobacterium tuberculosis. It is currently the world's leading cause of mortality caused by an infectious agent even above the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). The first-line treatment for tuberculosis in pediatric population is the combination of rifampicin, isoniazid and pyrazinamide. Currently, there is no medication in the market with a combination of these three active pharmaceutical ingredients adapted to the needs of the pediatric patients. This situation causes a decrease in the therapeutic adherence and consequently in the success of the treatment. The lack of treatment for the pediatric sector is due to the incompatibility of the three active pharmaceutical ingredients in aqueous medium. Isoniazid in combination with rifampicin triggers a hydrolysis reaction that causes the degradation of rifampicin. Besides, the addition of pyrazinamide to a formulation that contains the other two active ingredients increases the degradation of rifampicin due to the fact that pyrazinamide catalyzes the reaction between rifampicin and isoniazid. The main objective of this investigation is to obtain a new oral medication in a liquid form that allows the dosing of the three active ingredients combination (isoniazid, rifampicin and pyrazinamide) in a simple and individualized way. A physical, chemical and technological study of each active ingredient was performed in order to know the individual properties of them. Preformulation and formulation studies were developed obtaining a final formulation and a manufacturing procedure. An analytical method was developed and validated. The method allows the joint detection and quantification of the three active pharmaceutical ingredients and its degradation products through high resolution liquid chromatography. Preliminary stability studies were carried out in order to obtain data for the final formulation. Final stability studies were performed according to the ICH guidelines. A 27 days’ stable suspension under cooling conditions (5 ºC ± 3 ºC) of rifampicin, isoniazid and pyrazinamide was obtained. The suspension, which has a good taste, is perfectly suited to the posology and administration needs of the child population.