Study of the neurobiological mechanisms involved in the development of eating and addictive disorders

Abstract

Drug addiction and several eating disorders share striking similarities in their behavioural patterns triggered by the presence of neuronal alterations in the brain reward circuit. In this Thesis, we investigate the neurobiological mechanisms modulating the rewarding effects of a drug of abuse, cocaine, and the progression of some eating disorders. Firstly, we evaluated the effect of three natural isoflavones, daidzin, daidzein and genistein, and a reference compound, disulfiram, in the modulation of the reinforcing and relapsing properties of cocaine in mice. Among them, the natural isoflavone daidzein presents a promising therapeutic effect decreasing cocaine reinforcing effects and relapse that surpasses those of disulfiram. Other rewarding stimuli able to develop abnormal behavioural responses are highly palatable foods such as those rich in sugar and fat. Ad libitum exposure to cafeteria diet foments overeating and overweight in mice and leads to neuroplastic modifications in the brain reward system. We have now demonstrated for the first time that microglia reactivity and neuroinflammation are responsible of the neurobiological adaptations observed in this model of free-choice diet that resembles the human food availability environment. Moreover, we also set-up and validated an operant animal model of high palatable food-induced addictive-like behaviour in mice applying the same criteria to diagnose drug addiction in the DSM-5. We have revealed in this model epigenetic changes in the Cnr1 promoter induced by the chronic exposure to palatable food.

La adicción a las drogas y algunos trastornos de ingesta comparten importantes parecidos en sus patrones conductuales, provocados por la presencia de alteraciones neuronales en el sistema del refuerzo del cerebro. En esta tesis investigamos los mecanismos neurobiológicos que modulan los efectos recompensantes de una droga, la cocaína, y la progresión de algunos trastornos de ingesta. Primero, evaluamos el efecto de tres isoflavonas naturales, daidzin, daidzein y genistein, y un compuesto de referencia, disulfiram, en la disminución de las propiedades reforzantes y de recaída de la cocaina en ratones. Entre las isoflavonas, daidzein presenta unos efectos terapéuticos prometedores que superan a los del disulfiram reduciendo las propiedades reforzantes y de recaída de la cocaína. Otros estímulos recompensantes capaces de conducir a conductas anómalas son las comidas altamente sabrosas, como las ricas en azúcar y grasas. La exposición ad libitum a la dieta de cafetería fomenta la sobreingesta de comida y el sobrepeso en ratones y produce cambios neuroplásticos en el sistema del refuerzo. Hemos demostrado por primera vez que la reactividad microglial y la neuroinflamación son las responsables de estas adaptaciones neurobiológicas observadas en este modelo de libre elección de comida que simula la disponibilidad de comida en humanos. Además, también hemos generado y validado un modelo operante en ratón que conduce a comportamientos adictivos hacia la comida sabrosa usando los criterios de diagnóstico de adicción del DSM-5 y YFAS 2.0. Partiendo de este modelo, hemos desvelado cambios epigenéticos en el promotor de Cnr1 inducidos por la exposición crónica a comida sabrosa.