Study of the contribution of ORMDL3 to the cannabinoid antitumoral action

Abstract

Genome-wide association studies have been very useful tools in the last years to relate genes and diseases. Thereby, single nucleotide polymorphisms have been linked to increased ORMDL3 expression and to different pathologies including gliobastoma. This work has aimed to elucidate the possible implication of ORMDL3 in tumor generation and development taking in consideration its role as negative regulators of sphingolipid synthesis. Moreover, we have explored the possibility that the expression levels of ORMDL3 would alter antitumoral treatments like cannabinoids whose mechanism of action imply ceramide synthesis.

In the first block of this project, we show that THC as antitumoral drug in glioblastoma cells downregulates ORMDLs expression to release the serine palmitoyltransferase activity and induce ceramide synthesis. In addition, we demonstrate that the expression levels of ORMDL3 alter antitumoral activity of THC by reducing the ceramide synthesis and endoplasmic reticulum stress and, on the other hand, inducing anti-apoptotic proteins. Furthermore, in the second block we show that ORMDL3 expression has an important impact in the ER-mitochondria network structure and in the transduction of signals between both organelles affecting cell fate decision like autophagy and apoptosis.

Los estudios de asociación genómica han sido una importante herramienta en las últimas décadas para relacionar genes y enfermedades. Debido a ello, polimorfismos de un solo nucleótido han permitido asociar el incremento en la expresión de ORMDL3 a diferentes patologías como el glioblastoma. Esta tesis tiene como objectivo dilucidar la posible implicación de la proteína ORMDL3 en la generación tumoral y su desarrollo, considerando una de sus principales funciones, la regulación de forma negativa de la síntesis de esfingolípidos. En el primer bloque de esta tesis se muestra que el THC como tratamiento antitumoral en células de glioblastoma es capaz de downregular la expresión de las proteínas ORMDL permitiendo la actividad de la serina palmitoil transferasa e induciendo de esta forma la síntesis de ceramidas. Por otra parte, demostramos que los niveles de expresión de ORMDL3 modifican la actividad antitumoral del THC, reduciendo la síntesis de ceramidas y el estrés reticular y, por otra parte, induciendo proteínas anti-apoptoticas. Además, en el segundo bloque mostramos que la expresión de ORMDL3 tiene un papel importante en la red estructural retículo-mitocondria y en la transducción de señales entre ambos orgánulos, afectando en el desarrollo celular como puede ser la alteración en mecanismos de autofagia y apoptosis. En conjunto, esta tesis destaca la relevancia de la proteína ORMDL3 en el campo del cáncer y en los tratamientos antitumorales.