Time-resolved systems analysis of virus infection fate regulation

Abstract

The processes and mechanisms of virus infection fate decisions that are the result of a dynamic virus - immune system interaction with either an efficient effector response and virus elimination or an alleviated immune response and chronic infection are poorly understood. Here, we characterized the host response to acute and chronic lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infections by gene coexpression network analysis of time-resolved splenic transcriptomes. We found first, an early attenuation of inflammatory monocyte/macrophage prior to the onset of T cell exhaustion and second, a critical role of the XCL1-XCR1 communication axis during the functional adaptation of the T cell response to the chronic infection state. These findings not only reveal an important feedback mechanism that couples T cell exhaustion with the maintenance of a lower level of effector T cell response but also suggest therapy options to better control virus levels during the chronic infection phase.

Encara són poc coneguts els processos i mecanismes resultants de la interacció dinàmica entre el virus i l’hoste que determinen que una infecció es resolgui favorablement gràcies a una resposta efectora eficient o que esdevingui crònica degut a l’atenuació de la resposta immunitària. En aquesta tesi, hem caracteritzat la resposta de l’hoste en front a una infecció aguda o crònica amb el virus de la coriomeningitis limfocítica (LCMV) mitjançant l’anàlisi de xarxes de coexpressió de gens derivades de transcriptomes de melsa. Els resultats obtinguts mostren, primer, una atenuació de monòcits/macròfags inflamatoris durant els primers dies després de la infecció i abans de que hi hagi esgotament de les cèl·lules T i, segon, un rol important de l’eix XCL1-XCR1 durant l’adaptació funcional de la resposta de cèl·lules T a la fase crònica de la infecció. Aquests descobriments, no només posen al descobert un mecanisme important de retroalimentació que uneix les cèl·lules T esgotades amb el manteniment d’un cert nivell de resposta efectora, sinó que també suggererixen noves opcions terapèutiques per intentar controlar la expansió del virus durant la fase crònica de la infecció.