Applications of molecular dynamics in drug discovery and technology transfer via a web-based platform

Abstract

In this thesis we apply molecular dynamics (MD) simulations and other in silico techniques in drug discovery. Specifically, (a) we developed an algorithm to detect cryptic pockets based on MD simulations of the protein solvated in a mixture of water and benzene, (b) we performed the first 150-fragment screening against the chemokine CXCL12 using a MD-driven protocol and (c) we studied the conformational plasticity of the μ-opioid receptor (MOR) bound to two different drugs to study the molecular basis of selective modulation. Additionally, we created a web platform entitled PlayMolecule, where we have published several applications including: (a) ProteinPrepare, a protein preparation wizard for MD simulations, (b) CryptoScout, an application to unravel cryptic binding sites using mixed-solvent simulations, (c) DeepSite, a binding site detector using convolutional neural networks (CNN) and (d) OPM built database, a database of all the eukaryotic OPM membrane proteins built in a membrane and water system ready for simulation.

En aquesta tesi apliquem simulació de dinàmica molecular (MD) i altres tècniques in silico al descobriment de nous fàrmacs. Concretament, (a) desenvolupem un algoritme per detectar llocs d’unió críptics basat en simulacions de proteïna solvatada en una solució mixta d’aigua i benzè, (b) realitzem el primer cribat de 150 fragments contra la quimiocina CXCL12 utilitzant un protocol basat en simulacions moleculars i (c) estudiem la plasticitat conformacional del receptor μ-opioid (MOR) unit a dos lligands diferents per esbrinar la base molecular de la modulació selectiva. A més a més, hem creat una plataforma web anomenada PlayMolecule, on hem publicat nombroses aplicacions incloent: (a) ProteinPrepare, una eina per preparar proteines per a fer simulacions moleculars, (b) CryptoScout, una aplicació per detectar llocs d’unió críptics utilizant simulacions amb solvent mixte, (c) DeepSite, un detector de llocs d’unió de lligand que utilitza xarxes neuronals convolucionals i (d) base de dates de sistemes del OPM construïts, una base de dades amb les proteïnes eucariòtiques de membrana del OPM construïts amb membrana i solvatats en aigua.