Fitting the catalysts for effective enantioselective C-X bond forming reactions. Theoretically guided ligand design and mechanistic investigations

Abstract

La creixent demanda de compostos enantiomèricament purs, ha incrementat l’interès pel desenvolupament de metodologies per l’obtenció d'aquests compostos. Entre elles, la catàlisi asimètrica és la tècnica més emprada. En aquesta metodologia, l'elecció lligand quiral és clau per l'obtenció de elevades activitats i enantioselectivitats. En aquest context, aquesta tesis és centra en la síntesis de diferents famílies de lligands quirals altament modulars a partir de productes de partida d'elevada disponibilitat. Més concretament, s’han sintetitzat diverses famílies de lligands heterodadors P-oxazolina (P= fosfina, fosfinit, fosfit, fosforamidit), P-altres grups N-dadors (P= fosfit, fosforamidit, fosfonit i N= tiazol, sulfoximina, hidrazona, amina, piridina), P-tioèter (P= fosfina, fosfinit, fosfit) i una família de lligands fosfina quiral-fosfit. Aquests lligands s'han aplicat en la reacció d’hidrogenació d’olefines funcionalitzades i mínimament funcionalitzades catalitzada per Rh i Ir, la reacció de substitució al·lílica i la reacció de protonació descarboxilativa d’oxindoles ambdues catalitzades per Pd. A més a més, en alguns casos, s'han dut a terme estudis computacionals en combinació amb assajos experimentals per estudiar l'origen de les enantioselectivitats obtingudes o bé per guiar l'optimització dels lligand.

La creciente demanda de compuestos enantioméricamente puros, ha incrementado el interés por el desarrollo de metodologías para la obtención de dichos compuestos. Entre ellas, la catálisis asimétrica es la técnica mas utilizada. En dicha metodología, la elección del ligando quiral es clave para la obtención de elevada actividades i enantioselectividades. En este contexto, esta tesis se centra en la síntesis de diferentes familias de ligandos quirales altamente modulares a partir de productos de partida de elevada disponibilidad. Más concretamente, se ha trabajado en la síntesis de ligandos heterodadores P-oxazoline (P= fosfina, fosfinito, fosfito, fosforamidito), P-otros grupos N-dadores (P= fosfito, fosforamidito, fosfonito y N= tiazol, sulfoximina, hidrazona, amina, piridina), P-tioéter (P= fosfina, fosfinito, fosfito) i una familia de ligandos fosfina quiral-fosfito. Estos ligandos se han aplicado en la reacción de hidrogenación de olefinas funcionalitzadas i mínimamente funcionalitzadas catalizada por Rh i Ir, la reacción de substitución alílica y la reacción de protonación descarboxilativa de oxindolas ambas catalizadas por Pd. Además, en algunos casos, se han realizado cálculos computacionales en combinación con ensayos experimentales para estudiar el origen de las enantioselectividades obtenidas o bien para guiar la optimización de los ligandos.

The growing demand on enantiomerically pure compounds has stimulated the interest for the development of methodologies to obtain these compounds. Among them, asymmetric catalysis is one of the most employed tools. In this technic, the choice of the chiral ligand is fundamental to obtain high levels of activity and enantioselectivity. In this context, this thesis is focused on the synthesis of several families of highly modular chiral ligands from readily available starting materials. Particularly, we worked on the synthesis of P-oxazoline (P= phosphine, phosphinite, phosphite, phosphoroamidite), P-other N-donor groups (P= phosphite, phosphoroamidite, phosphonite and N= thiazole, sulfoximine, hydrazone, amine, pyridine), P-thioether (P= phosphine, phosphinite, phosphite) and a family of P*-stereogenic phosphine-phosphite ligands. These ligands have been applied in the Rh- and Ir-catalyzed hydrogenation of functionalized and minimally functionalized olefins, Pd-catalyzed allylic substitution reaction and Pd-catalyzed decarboxylative protonation. Furthermore, in some cases, DFT studies in combination with experimental ones have been performed to better understand the origin of the obtained enantioselectivities or in order to guide the ligand optimization.