Cardiomiòcits de rata com a model d'Atàxia de Friedreich: alteracions cel·lulars i aproximacions terapèutiques

Autor/a

Purroy Lledós, Rosa

Director/a

Tamarit Sumalla, Jordi

Ros Salvador, Joaquim

Fecha de defensa

2018-12-03

Páginas

268 p.



Departamento/Instituto

Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques

Resumen

L’Atàxia de Friedreich és una malaltia neurodegenerativa hereditària amb afectació cardíaca per la qual no existeix cap teràpia efectiva. És causada per una disminució de la proteïna mitocondrial frataxina. Actualment, la funció precisa d’aquesta proteïna està en discussió però s’associa amb l’homeòstasi del ferro i l’estrès oxidatiu. Per a estudiar les conseqüències de la manca de frataxina s’ha utilitzat un model cardíac basat en cultius primaris de cardiomiòcits de rates nounades. En aquest treball s’ha detectat que el dèficit de frataxina provoca i) alteració del porus de transició de permeabilitat mitocondrial (MPTP), ii) disminució dels nivells de NCLX, exportador de calci mitocondrial i iii) activació de la via citosòlica calcineurina/NFAT, inductora de la hipertròfia. També s’ha estudiat l’estrès oxidatiu detectant alteracions en els nivells de glutatió i en l’estat redox dels complexos mitocondrials PDH i KGDH. Finalment, la utilització de compostos per revertir aquest fenotip, com antioxidants o inhibidors del MPTP, obren una nova estratègia terapèutica.


La Ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria con afectación cardíaca para la cual no existe ninguna terapia efectiva. Está causada por una disminución de la proteína mitocondrial frataxina. Actualmente, la función precisa de esta proteína está en discusión pero se asocia con la homeostasis del hierro y el estrés oxidativo. Para estudiar las consecuencias de la falta de frataxina se ha utilizado un modelo cardíaco basado en cultivos primarios de cardiomiocitos de ratas neonatales. En este trabajo se ha detectado que el déficit de frataxina provoca i) alteración del poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), ii) disminución de los niveles de NCLX, exportador de calcio mitocondrial i iii) activación de la vía citosólica calcineurina/NFAT, inductora de la hipertrofia. También se ha estudiado el estrés oxidativo detectando alteraciones en los niveles de glutatión y en el estado redox de los complejos mitocondriales PDH y KGDH. Finalmente, la utilización de compuestos para revertir este fenotipo, como antioxidantes o inhibidores del MPTP, abren una nueva estrategia terapéutica.


Friedreich Ataxia is an inherited neurodegenerative disease with cardiac alterations and without any effective therapy. It is caused by a decrease of the mitochondrial protein frataxin. Nowadays, the exact function of this protein is still under discussion but it is related to iron homeostasis and oxidative stress. To study the frataxin deficiency consequences we have used a cardiac model based on primary cultures of neonatal rat cardiomyocytess. In this work it has been detected that frataxin deficiency causes i) mitochondrial permeability transition pore (MPTP) alterations, ii) mitochondrial calcium exporter NCLX decrease and iii) activation of calcineurin/NFAT cytosolic pathway that induces hypertrophy. Moreover, oxidative stress has been also studied detecting alterations of the glutathione levels and the redox state of PDH and KGDH mitochondrial complexes. Finally, the use of compounds to revert this phenotype, such as antioxidants or MPTP inhibitors, opens a new therapeutic strategy.

Palabras clave

Atàxia de Friedreich; Miòcits cardíacs; Mitocondri; Ataxia de Friedreich; Miocitos cardíacos; Mitocondria; Friedreich Ataxia; Cardiac myocytes; Mitochondria

Materias

577 - Bioquímica. Biología molecular. Biofísica

Área de conocimiento

Bioquímica i Biologia Molecular

Documentos

Trpl1de1.pdf

13.80Mb

 

Derechos

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)