Escalada de dosis de radioterapia en combinación con deprivación androgénica en el tractamiento del cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto

Abstract

En la última década, han surgido dos conceptos para mejorar el control local y los resultados para pacientes con cáncer de próstata localizado, a saber, la escalda de la dosis con nuevas tecnologías de radioterapia y el tratamiento combinado con la deprivación androgénica. Los estudios institucionales y multiinstitucionales de intensificación de la dosis de radioterapia en cáncer de próstata, han demostrado consistentemente una mejora en la supervivencia libre de enfermedad bioquímica y control local a medida que se administra una dosis creciente de radiación (≥75.6 Gy vs. 70.0 Gy). Esta mejora en los resultados se ha evidenciado principalmente en pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto. En la actualidad, existe una cantidad considerable de datos para respaldar el uso de la escalada de dosis con RT en pacientes seleccionados con cáncer de próstata, particularmente en aquellos con enfermedad de riesgo desfavorable. Debido a que los ensayos aleatorizados que muestran un mejor resultado con la deprivación androgénica (DA) han utilizado niveles de dosis exclusivamente convencionales de 65 a 70 Gy, la pregunta sobre si la DA conduciría a un beneficio similar en pacientes que reciben RT conformada de dosis alta permanece sin respuesta. GICOR-DART 01/05 inció con el apoyo de una beca FIS (04/2506). Es un ensayo aleatorizado y multicéntrico de fase III que evalúa el potencial de dos años de deprivación de andrógenos adyuvante cuando se combina con neoadyuvancia (4 meses) y dosis altas (78 Gy) de radioterapia conformada (3DCRT e IMRT). Se aleatorizaron 355 pacientes con carcinoma de próstata cT1c-T3bN0, (National Comprehensive Cancer Network) de riesgo intermedio y alto. Solo el 14% recibió irradiación ganglionar pélvica. El objetivo principal del estudio era demostrar una mejora en la supervivencia libre de recidiva bioquímica con una supresión androgénica de largo plazo en el contexto de una escalada de dosis de radioterapia. Este objetivo ha sido alcanzado. La probabilidad a los 5 años de la supervivencia libre de enfermedad bioquímica (BDFS) fue estadísticamente significativa mayor, 90%, en el grupo de deprivación de andrógenos de larga duración (LTAD) (IC 95%: 87% -92%) en comparación, 81% en el de corta duración (STAD) (IC del 95%: 78% -85%), p = 0,019. Con una mediana de seguimiento de tan solo 5 años, el uso de DA a largo plazo parece mejorar significativamente la supervivencia global (95% vs 86%, HR 2,48 [IC 95% 1,31-4,68], p = 0,009), así como la supervivencia libre de metástasis y la supervivencia libre de recidiva bioquímica. Con respecto a la toxicidad tardía, DART 01/05 ha demostrado que la LTAD no se asocia con ningún aumento en la toxicidad vesical o intestinal tardía ≥ 2, pero sí a un aumento significativo en los eventos cardiovasculares en el brazo de LTAD (HR ajustado 2,09 [IC del 95%: 1,17 a 3,72], p = 0,012). La tesis contribuye fundamentalmente en dos puntos. El primero es que, demuestra que para tratar un paciente con cáncer de próstata de alto riesgo, se debe hacer un tratamiento combinado con DA de largo plazo en combinación con la radiación con escalada de dosis. Esta combinación tiene un impacto muy importante en el control bioquímico de la enfermedad y en la supervivencia en pacientes con tumores más agresivos. La escalada de dosis no suple el uso de la DA. En segundo lugar, la combinación de tratamientos no aumenta la toxicidad tardía, pero hay evidencia de un aumento en el desarrollo de eventos cardiovasculares, y no de la muerte cardiovascular.

Over the last decade two concepts have emerged to improve local control and outcome for patients with localized prostate cancer, namely, dose escalation with new radiation technologies and combined modality treatment with hormonal therapy. Institutional and multi-institutional studies of dose escalation in prostate cancer, have consistently demonstrated an improvement in biochemical disease free survival and local control as an increasing dose of radiation is delivered (≥75.6 Gy vs. 70.0 Gy). This improvement in outcome has been mainly proved for intermediate and high-risk patients. Other of the recent step-up advances for the treatment of prostate cancer is combined modality treatment using androgen deprivation (AD) and RT. At the present time, there is a considerable amount of data to support the use of AD with RT in selected prostate cancer patients, particularly those with locally advanced, unfavourable-risk disease. Because the randomized trials showing improved outcome with AD have used exclusively conventional dose levels of 65 to 70 Gy, the question as to whether AD would lead to similar benefit in patients receiving high-dose conformal RT remains unanswered. GICOR-DART 01/05 was launched with a FIS (04/2506) grant support. It is a phase III randomized and multicentre trial evaluating the potential additional impact effect of two years adjuvant androgen deprivation when combined with neoadjuvant (4 months) and high-dose (78 Gy) conformal radiotherapy (3DCRT and IMRT). It randomized 355 patients with cT1c-T3bN0, National Comprehensive Cancer Network intermediate and high-risk disease. Only 14% received pelvic nodal radiation. The main objective of the study was to demonstrate an improvement in biochemical recurrence-free survival with long-term androgenic suppression in the context of escalating radiotherapy dose. It has been reached. The 5 year probabilista of biochemical disease free survival (BDFS) was statistically significant higher, 90%, in the long term androgen deprivation group (LTAD) (IC 95%: 87% -92%) in comparison with 81% in the short term group (STAD) (IC 95%: 78 % -85%), p=0.019. With a median follow-up of only 5 years we found that the use of long-term ADT seemed to significantly improve overall survival (95% vs. 86%, HR 2.48 [95% CI 1.31-4.68], p=0.009), as well as metastasis free survival and biochemical recurrence-free survival. On subgroup analysis, the overall survival benefit seemed to be demonstrable for the high-risk patients (HR 3.43, p=0.015) but not intermediate-risk (HR 1.67, P=0.381). Regarding late toxicity, DART 01/05 showed that LTAD was not associated with any increase in late grade ≥ 2 bladder or bowel toxicity, but there was a significant increase in cardiovascular events in the LTAD arm (adjusted HR 2.09 [95% CI 1.17-3.72], p=0.012). The thesis contributes fundamentally in two points. The first, it shows that in order to treat a patient with high-risk prostate cancer, a combination therapy with long-term AD should be done in combination with radiation with dose escalation. This combination has a very important impact on the biochemical control of the disease and on survival in patients with more aggressive tumors. Dose escalation does not replace the use of AD. Second, the combination of treatments does not increase late toxicity, but there is evidence of an increase in the development of cardiovascular events, not cardiovascular death.