Estudio de la incidencia, factores de riesgo, diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la diarrea por Clostridium difficile

Abstract

El objetivo principal de la presente tesis doctoral es describir la epidemiología y las características particulares de la infección por Clostridium difficile en nuestro entorno, tanto en la población general como en el subgrupo de pacientes afectos de enfermedad oncológica o hematológica maligna. En la cohorte se incluyeron todos los casos consecutivos de infección por C. difficile diagnosticados desde el 1 de Junio del 2006 hasta el 31 de Diciembre del 2016 y, posteriormente, se realizó un análisis epidemiológico y clínico de esta enfermedad en nuestro medio y de su manejo terapéutico. En primer lugar realizamos un estudio comparativo de los factores de riesgo y pronóstico de los pacientes con una primera recurrencia de la infección por C. difficile. En nuestra cohorte, un 12% de los pacientes presentaron una primera recurrencia de la infección por C. difficile. Se evidenció en el análisis univariado que los factores de riesgo asociados a una primera recidiva de la enfermedad son: la edad superior a los 65 años, el continuar con IBPs tras el diagnóstico de la infección, el uso de la nutrición enteral durante el episodio de infección por C. difficile y un valor de leucocitos en sangre mayor de 30.000 x 106/ml en el momento del diagnóstico del episodio. En base a estos factores elaboramos una clasificación de predicción de riesgo de sufrir una primera recurrencia de la enfermedad. En el análisis multivariado, el tener una edad superior a los 65 años (OR 2,04; 95%CI 1,14-3,68; P < 0,02) y el uso de nutrición enteral (OR, 3,62; 95%CI 1,66-7,87; P < 0,01) fueron identificados como factores predictores de una primera recurrencia. También objetivamos que una primera recurrencia de la enfermedad incrementa el riesgo de futuras recurrencias. A continuación realizamos un análisis descriptivo y detallado de las características epidemiológicas, clínicas y evolutivas de los pacientes diagnosticados de infección por C. difficile en nuestro centro (el Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona) durante un periodo de 10 años (desde enero del 2006 a diciembre del 2015). Objetivamos que durante el periodo de estudio la incidencia de la enfermedad se incrementó pasando de 0,18 episodios/1000 ingresos hospitalarios a 0,26 episodios / 1000 ingresos hospitalarios (RR 1,43; 95%CI 1,02-2,00; P=0,035) así como la comorbilidad de los pacientes afectos de la infección hecho que se refleja en el aumento del índice de comorbilidad de Charlson que paso de un valor de 2 (IQR 1-3) a 4 (IQR 2-4) (RR 1,65; 95%CI 1,12-2,41; P=0,005). En relación al manejo de los factores de riesgo de padecer una infección por C. difficile se objetivó un incremento del porcentaje de pacientes en los que se suspendió el uso de IBPs una vez diagnosticada la infección (de un 3,1% a un 20,4% (RR 8,80; 95%CI 1,20–64,36; P=0,006)), y un incremento del porcentaje de pacientes en los que se finalizó o modificó la antibioterapia de amplio espectro no activa frente a C. difficile durante el episodio (de un 4,2% hasta un 29,2% (RR 7,00; 95%CI 1,68-29,15; P=0,001)). En relación con el tratamiento antibiótico dirigido frente al C. difficile, las prescripciones se adaptaron a las recomendaciones expresadas por las diferentes guías sobre el manejo terapéutico de esta enfermedad a lo largo del periodo de estudio y, por este motivo, el uso de metronidazol disminuyó (88,9% vs. 52,6%; RR 0,59; 95%CI 0,48-0,73; P<0,001), mientras que el uso de vancomicina aumentó (1,9% vs. 32,6%; RR 17,62; 95%CI 2,47-125,49; P<0,001) y se han incorporado lentamente las nuevas opciones terapéuticas existentes para esta patología.

Finalmente realizamos un análisis descriptivo de las características particulares de la infección por C. difficile en los pacientes afectos de una enfermedad oncohematológica maligna y los comparamos con el resto de la cohorte. En total unos 191 pacientes con cáncer fueron diagnosticados de infección por C. difficile, de los cuales 120 (63%) tiene un tumor sólido y 71 (37%) una enfermedad hematológica (24 eran portadores de TPH). Al momento del diagnóstico, 158 (82,7%) habían recibido antibióticos previamente y 150 (78,5%) usaban IBP. El uso de quimioterapia previo al diagnóstico fue de 57 (80,3%) en pacientes con enfermedad hematológica y 52 (43,3%) en pacientes con neoplasia sólida; de los cuales 25 (35,2%) con enfermedad hematológica y 11 (9,2%) con neoplasia sólida presentaban neutropenia al momento del diagnóstico. De forma global, la mortalidad a los 30 días del diagnóstico fue superior en pacientes con cáncer comparado con los pacientes sin cáncer (19,2% vs. 8,6%, respectivamente, P<0,0001); el porcentaje de recurrencias es igual en ambos grupos (11% vs. 11%, P=0,936). Por tipo de neoplasia, la mortalidad a los 30 días fue mayor en pacientes con enfermedad hematólogica y neoplasia sólida que los pacientes sin cáncer (25,4% vs. 8,6%; P<0,0001 y 15% vs. 8,6%; P<0,0001).

The main objective of this doctoral thesis is to describe the epidemiology and particular characteristics of Clostridium difficile infection in our environment, both in general population and in subgroup of patients affected by oncological or hematological malignant disease. All consecutive cases of C. difficile infection diagnosed from January 2006 to December 2016 were included. An analysis was performed using demographics, clinical characteristics, management, targeted antimicrobial treatment and outcome of CDAD. Initially, a comparative study of the risk factors and prognosis of patients with a first recurrence of C. difficile infection was performed. In our cohort, 12% of patients had a first recurrence of C. difficile infection, In the univariate analysis we identify as risk factors for first recurrence of the disease: age over 65 years, continuing treatment with proton pump inhibitor (PPI) drugs after the diagnosis of C. difficile infection, use of enteral nutrition during the episode and a blood leukocyte value greater than 30000 x 106/ml at the time of the diagnosis of C. difficile infection. In the multivariate analysis, having an age above 65 years (OR 2.04, 95%CI 1.14-3.68, P <0.02) and the use of enteral nutrition (OR, 3.62, 95%CI 1.66-7.87, P <0.01) were predictors of a first recurrence. In our cohort, a first recurrence of C. difficile infection, itself, increases the risk of future recurrences of the disease. Thereafter we performed a descriptive analysis of the epidemiological, clinical and outcome of C. difficile infection in our center (Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona) over the last 10 years. Comparing data from 2006 to 2015, the incidence increased from 0.18 episodes/1000 admissions to 0.26 episodes (RR 1.43, 95%CI 1.02-2.00, P = 0.035). The Charlson comorbidity index increased from 2 (IQR 1-3) to 4 (IQR 2-4) (RR 1.65, 95%CI 1.12-2.41, P = 0.005). In relation to the management of the risk factors of a C. difficile infection, PPIs were withdrawn more frequently (from 3.1% to 20.4% (RR 8.80, 95%CI 1.20-64.36, P = 0.006)), as well as broad-spectrum antibiotic therapy that was changed again more frequently during the C. difficile infection (from 4.2% to 29.2% (RR 7.00, 95%CI 1.68-29.15, P=0.001)). In relation with the antibiotic therapy prescribed against C. difficile, the use of metronidazole decreased (88.9% vs. 52.6%, RR 0.59, 95%CI 0.48-0.73, P <0.001), while the use of vancomycin was accentuated (1.9% vs. 32.6%, RR 17.62, 95%CI 2.47-125.49, P <0.001) and new antibiotic therapies (fidaxomycin) were introduced. Finally, we carried out a comparative analysis of the characteristics of patients affected by an oncohematological malignancy. We observed 191 C. difficile infection episodes in cancer patients; 120 (63%) had solid and 71 (37%) haematological malignancies (24 received a stem cell transplant). At diagnosis, 158 (82.7%) cancer patients had prior antibiotics and 150 (78.5%) were receiving proton pump inhibitors. Fifty-seven (80.3%) patients with haematological and 52 (43.3%) with solid malignancies were under chemotherapy at diagnosis; 25 (35.2%) with haematological and 11 (9.2%) with solid malignancies had an absolute neutrophil count <1000/mm3. Overall, 30-day mortality was higher in cancer patients than in those without (19.2% vs. 8.6%, respectively, p<0.001); recurrence rates did not vary significantly (11.1% vs. 11%, p= 0.936). By type of neoplasm, 30-day mortality was higher in patients with haematological malignancies and solid tumours than in patients without cancer (respectively, 25.4% vs. 8.6%; p<0.001 and 15% vs. 8.6%; p<0.001).