Evolutionary interplay between epigenetic regulation and gene expression dynamics in human and other primates

Abstract

The evolution of the human phenotype involved gene regulatory innovations. Comparative functional epigenomic studies are a powerful tool with potential to shed light on many long-standing questions regarding human evolution. Yet, despite explosive growth of human epigenome data, analogous datasets in non-human primate species are scarce, which hampers the advancement of the field. In this work, we have characterized the evolutionary dynamics of regulatory elements in the primate lineage. To that end, we have conducted a comprehensive chromatin profiling along with downstream expression levels of lymphoblastoid cell lines (LCLs) from human, chimpanzee, gorilla, orangutan and macaque. Beyond providing a valuable resource for the scientific community (we report the first non-human primate reference epigenomes) we use this suitable multi-omics dataset to investigate regulatory differences in human evolution. We find different evolutionary patterns of change in promoters and enhancers, which are strongly dependent on the activity state. We also report that genes with variable gene expression across species are enriched in those that do not conserve their regulatory architecture, highlighting the importance of genic enhancers in lineage-specific divergence. Further, we are able to link concrete epigenomic changes in gene-architectural components with different expression evolutionary trajectories and associate the type of epigenomic change with the magnitude of the shift in expression levels.

Los cambios en la regulación de los genes han influído en la evolución del fenotipo humano. Los estudios epigenómicos comparativos son una herramienta muy útil a la hora de arrojar luz sobre muchas preguntas clave acerca de la evolución humana. Sin embargo, a pesar del crecimiento exponencial de la información del epigenoma humano, los datos análogos en especies de primates no humanos son escasos, lo que dificulta los avances en este campo. En este trabajo, hemos caracterizado la dinámica evolutiva de los elementos reguladores en el linaje de los primates. Para ello hemos realizado un perfil completo de cromatina junto con los niveles de expresión en líneas celulares linfoblastoides (LCL) de humanos, chimpancés, gorilas, orangutanes y macacos. Más allá de proporcionar un recurso valioso para la comunidad científica, pues presentamos los primeros epigenomas de referencia de primates no humanos, este conjunto de datos multi-ómicos resulta óptimo para investigar las diferencias reguladoras en la evolución humana. Hallamos diferentes patrones evolutivos de cambio en promotores y enhancers, que dependen en gran medida del estado de actividad. También constatamos que los genes con expresión variable entre especies están enriquecidos en aquellos que no conservan su arquitectura reguladora, y resaltamos la importancia de los enhancers génicos en la divergencia específica de linaje. Además, podemos vincular cambios epigenómicos en componentes concretos de la arquitectura de los genes con diferentes trayectorias evolutivas de expresión y asociar el tipo de cambio epigenómico con la magnitud de las diferencias entre especies.