Human autonomic and respiratory responses to direct cortical electrical stimulation

Abstract

Los pacientes con epilepsia son bien conocidos por tener un mayor riesgo de muerte súbita inesperada. El riesgo de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia (SUDEP) varía de 0,35 a 2,3 por cada 1000 personas por año en las poblaciones de base comunitaria, a 6,3 a 9,3 en los candidatos a cirugía para la epilepsia. Los mecanismos agónicos precisos que desencadenan SUDEP son desconocidos, aunque la evidencia reciente del estudio de unidades de monitoreo de Epilepsia (MORTEMUS) apunta al colapso combinado respiratorio y cardiovascular que conduce al fatal evento. Los signos adversos del sistema nervioso autónomo son prominentes durante las convulsiones. Arritmias cardíacas (bradicardia, asistolia, taquiarritmias) en aproximadamente el 72% de los pacientes con epilepsia, hipotensión post ictal, sensibilidad barorrefleja alterada (que puede comprometer el flujo sanguíneo cerebral), incremento del tono simpático, expresado como aumento de la sudoración y disminución de la variabilidad inter-ictal del ritmo cardíaco nocturno (HRV) son comunes. La alteración severa de la respiración se ve típicamente en las convulsiones clónicas tónicas generalizadas (GTCS). Las características del electroencefalograma (EEG), incluida la supresión generalizada post-ictal en el EEG (PGES), sugieren un alto riesgo de SUDEP, se correlacionan fuertemente con un aumento de la sudoración y una disminución de la HRV y pueden ir acompañadas de hipotensión profunda. Los mecanismos neuronales subyacentes a estos patrones necesitan ser definidos. La epilepsia es un trastorno cortical prototípico, donde la mayoría de los síntomas se producen por la activación o inhibición de regiones específicas en la corteza. Las descargas epileptiformes que involucran un área específica en el cerebro pueden inducir síntomas relacionados con la funcionalidad de ese área. De manera similar, la estimulación eléctrica del cerebro se puede usar para mapear funciones cerebrales. Aunque varios estudios que usan estimulación eléctrica cerebral han sugerido el posible papel de estructuras corticales en la respiración y el control autonómico, los informes de algunos investigadores han indicado hallazgos mixtos, de tal manera que no hay consenso sobre las áreas precisas de la corteza involucrada. Nuestro objetivo fue identificar los sitios corticales con funciones en el control respiratorio y/o autonómico y correlacionar la activación inducida por las crisis epilepticas o la inhibición de estas estructuras, con particulares patrones autonómicos y respiratorios peri-ictales reconocidos como posibles índices de riesgo de muerte. Este estudio describe el papel de varias estructuras límbicas/paralímbicas en la respiración y el control de la presión arterial humana, y los mecanismos patogénicos de la respiración y las respuestas autonómicas durante las crisis epilépticas, proporcionando información sobre los mecanismos que pueden desencadenan la muerte súbita inesperada en los pacientes con epilepsia (SUDEP).

Patients with epilepsy are well known to be at increased risk of sudden unexpected death. The risk of Sudden Unexpected Death in Epilepsy Patients (SUDEP) ranges from 0.35 to 2.3 per 1000 people per year in community-based populations, to 6.3 to 9.3 in epilepsy surgery candidates. SUDEP’s precise agonal mechanisms are unknown, although recent evidence from the Mortality in Epilepsy Monitoring Units Study (MORTEMUS) points to combined respiratory and cardiovascular collapse driving the fatal event. Adverse autonomic nervous system signs are prominent during seizures. Cardiac arrhythmias (bradycardia, asystole, tachyarrhythmias) in approximately 72% of epilepsy patients, post-ictal hypotension, impaired baroreflex sensitivity (potentially compromising cerebral blood flow), enhanced sympathetic outflow, expressed as increased sweating and decreased inter-ictal nocturnal heart rate variability (HRV) are common. Severe alteration of breathing is typically seen in generalized tonic clonic seizures (GTCS). Electroencephalogram (EEG) characteristics, including post-ictal generalized EEG suppression (PGES), are suggestive of high SUDEP-risk, strongly correlate with increased sweating and decreased HRV, and may be accompanied by profound hypotension. Neural mechanisms underlying these patterns need to be defined. Epilepsy is a prototypic cortical disorder, where most of the symptoms are produced by the activation or inhibition of specific regions in the cortex. Epileptiform discharges involving a specific area in the brain may induce symptoms related with that area’s functionality. In a similar manner, electrical brain stimulation can be used to map brain functions. Although several studies using brain electrical stimulation have suggested the possible role of cortical structures in respiration and autonomic control, reports from some investigators have indicated mixed findings, such that there is no consensus on the precise areas of cortex concerned. We aimed to identify cortical sites with roles in respiratory and/or autonomic control and to correlate seizure induced activation or inhibition of these structures to particular peri-ictal autonomic and breathing patterns recognized as potential indices of risk for death. This study describes the role of several limbic/paralimbic structures in respiration and human blood pressure control, and pathomechanisms of breathing and autonomic responses during epileptic seizures, providing insights into mechanisms of failure in SUDEP.