Estatinas y autoimnunidad. métodos de detección e importancia de los anticuerpos anti-HMGCR

Abstract

Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMGCR), conocidos como estatinas, son los fármacos más utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia y en la prevención tanto primaria como secundaria de enfermedades cardiovasculares y asociadas a aterosclerosis. A pesar de que son bien tolerados por la mayoría de los pacientes y de tener un perfil muy seguro, algunos pacientes presentan ciertos efectos adversos entre los que destacan las alteraciones musculares. La descripción reciente de una forma de toxicidad muscular inmunomediada asociada a anticuerpos dirigidos contra la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (anti-HMGCR), sustrato frente al que actúan las estatinas, implica a estos fármacos como responsables en parte de fenómenos autoinmunes asociados a la administración del fármaco. Los objetivos de esta Tesis Doctoral, están encaminados a establecer la prevalencia de estos anticuerpos en la población general tratada con estatinas, pero también en enfermedades autoinmunes, entre las que las miopatías inflamatorias –por estar incluida la miopatía necrosante inmunomediada en el grupo- y las hepatitis autoinmunes –por explorar la reproducibilidad del modelo tóxico-inmunológico atribuido a la miopatía necrosante inmunomediada por estatinas- tienen una especial relevancia. En estos estudios se ha podido comprobar que la prevalencia en la población general es inferior al 1%, tal y como otros grupos han publicado, y que en los pacientes con enfermedades autoinmunes la prevalencia es también baja, con la salvedad de las miopatías inflamatorias, en las que aumenta a expensas de las formas relacionadas con las estatinas (miopatía necrosante inmunomediada). No se ha conseguido reproducir el modelo en los pacientes con hepatitis autoinmune. Otros grupos a estudio, como las dislipemias familiares graves o la prevención secundaria del ictus, que contemplan la administración de estatinas a dosis altas han mostrado también una muy baja prevalencia. La determinación de los anticuerpos anti-HMGCR es un punto relevante de estudio de estos pacientes, por lo que en esta Tesis se ha explorado la reproducibilidad y fiabilidad de dos técnicas de ELISA –una realizada en nuestro laboratorio (in-house) y otra comercial- observando una excelente concordancia entre ambas. Así mismo se ha descrito un nuevo patrón de inmunofluorescencia indirecta en triple tejido (HALIP), característico de estos autoanticuerpos, y que facilita su diagnóstico por su simplicidad y posibilidad de realización en la mayoría de laboratorios Finalmente, se ha establecido un algoritmo diagnóstico-terapéutico sobre la actitud a tomar ante pacientes que reciben terapia con estatinas y presentan alteraciones musculares.

Drugs that inhibit the enzyme, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR), known as statins, are one of the most widely used medications. Statin use is associated with reductions in cardiovascular risk and mortality due to cardiovascular disease. Muscle toxicity is recognized as the main adverse effect of these drugs. Recently, an immune-mediated muscle toxicity associated with antibodies against HMGCR has been described. It means a possible statins-related autoimmune mechanism of toxicity. The aims of this Doctoral Thesis include the study of the prevalence of these anti-HMGCR antibodies in patients from the community treated with statins, but also the prevalence of anti-HMGCR antibodies in patients with different autoimmune diseases, especially in idiopathic inflammatory myopathies –given that immune-mediated necrotizing myopathy belongs to the group- and in autoimmune hepatitis –in order to examine the reproducibility of the well-known toxic-immunologic model of immune-mediated necrotizing myopathy. Data obtained from these studies shown that prevalence in patients from the community treated with statins was less than 1%, and similar data was obtained in patients with autoimmune diseases. Only patients with idiopathic inflammatory myopathies, because of the inclusion of patients with statin-associated immune-mediated necrotizing myopathy, showed a higher prevalence. On the other hand we failed to demonstrate that patients with autoimmune hepatitis were positive to these anti-HMGCR antibodies. We also studied other groups of patients, such as those with severe familiar dyslipidemia and those in secondary prevention after a cerebrovascular event, treated with high doses of statins, but the prevalence was again less than 1%. Method for anti-HMGCR detection is a relevant issue in the study of these patients. Thus, one of the points addressed in this Doctoral Thesis was to study de reproducibility and concordance of different test. Both ELISA test, in-house and commercial showed an excellent concordance. Moreover, a distinct and characteristic immunofluorescence pattern on triple rat tissue not previously described, that we called HALIP (HMGCR Associated Liver IFL Pattern) was found. This pattern would help to identify patients with statin-associated autoimmune myopathy in a standard laboratory setting. A practical approach to establish clinical recommendations regarding the muscle complaints related to statin use is reported as an algorithm at the end of the Doctoral Thesis.