Impacto de la inflamación y fibrosis en la función del injerto renal

Abstract

A pesar de los grandes avances en el campo del trasplante renal (TR), los resultados a largo plazo aún no son óptimos. Varios estudios han demostrado que diversos factores como la inflamación precoz y/o la presencia de fibrosis intersticial (FI) están asociados a un peor pronóstico del injerto, pero todavía se trata de un tema controvertido. En este estudio analizamos el estado inflamatorio (Banff, macrófagos CD68+, fenotipos de macrófagos M1-M2) y la expresión génica de múltiples factores relacionados con la inflamación y FI (TGF-β1, metaloproteinasas, proteínas de matriz extracelular, entre otros) en injertos procedentes de donantes cadáver (DC) y los comparamos con un grupo control de donantes vivos (DV). Así mismo analizamos la potencial asociación de estos factores, ya desde antes de la implantación, con diversas variables clínicas y con la función renal a medio-largo plazo. Entre otros hallazgos, confirmamos que los órganos procedentes de DC presentan un mayor infiltrado intersticial de macrófagos CD68+ y describimos que tanto la expresión génica de varias proteínas pro-inflamatorias como pro-fibróticas se encuentran significativamente incrementadas en los DC incluso antes de la implantación. También observamos un aumento en la expresión génica de proteínas que promueven la infiltración leucocitaria, especialmente macrófagos, en el tejido (MCP-1, ICAM-1), así como de mediadores de inflamación como TNFα, IL1β. También se observó un aumento en la expresión génica de receptores de membrana de los macrófagos que les confiere el fenotipo inflamatorio (M1) así como el antinflamatorio (M2). En los DC también se observó un aumento significativo de los precursores y mediadores de FI. Es de destacar que muchos de estos parámetros (inflamatorios y pro-fibróticos) se asociaron a la función renal estimada (MDRD) en distintos tiempos de seguimiento. El análisis multivariante (regresión lineal múltiple) mostró que tanto la función retrasada del injerto como la expresión génica de TGF-β1 a los cuatro meses fueron predictores independientes de la función del injerto del último control (media 5.8 1.0 años). En conclusión, confirmamos la estrecha interconexión entre inflamación y fibrosis especialmente en el TR de DC, que ésta se inicia ya antes de la implantación y persiste post-TR y que estos factores muy precoces (potencialmente tratables) pueden determinar el pronóstico del injerto a largo plazo.

Despite great achievements in the field of renal transplantation (RT), long-term results are still not optimal. Several studies have shown that various factors such as early inflammation and/or the presence of interstitial fibrosis (IF) are associated with a worse graft prognosis, but this issue is still controversial and far from being resolved. In this study, we analyzed the inflammatory state (Banff, CD68 + macrophages, M1-M2 phenotypes, among others) and the gene expression of multiple factors related to both inflammation and IF (TGF-β1, metalloproteinases, extracellular matrix proteins, among others) in grafts from cadaveric donors (CD) and they were compared with a control group from living donors (LD). We also analyzed the potential association of all these factors with several clinical variables with medium and/or long-term renal function. Among other findings, we confirm that organs from CD have a greater CD68+ macrophage infiltration and we describe that the expression of several proinflammatory and and profibrotic molecules is significantly increased in CD even before grafting. We also observed an increased gene expression of proteins related to graft leukocyte infiltration, mainly macrophages, such as MCP-1 or ICAM-1, as well as of inflammatory mediators such as TNFα or IL1β. We also observed an increased gene expression of macrophage membrane cell receptors related to their inflammatory (M1) or anti-inflammatory (M2) phenotype. Finally, we described a significant increase of IF precursors and mediators in CD. It is noteworthy that multiple parameters (both inflammatory and profibrotic) were associated with the estimated glomerular filtration rate (MDRD) at different times. Multiple regression analysis revealed that delayed renal function as well as graft TGF-β1 gene expression four months after RT were independent predictors of the last renal function control during follow-up (5.8 1.0 years). In conclusion, we confirm the existence of an especially close interconnection between inflammation and fibrosis, especially in the CD RT setting, starting before engraftment and progressing after RT, and that these very early (potentially treatable) factors may already devise its long-term graft prognosis.