Role of PS/γ-secretase-mediated signaling during neuronal development and degeneration

Abstract

Presenilina-1 (PS1), el component catalític de γ-secretasa que regula el processament de múltiples proteïnes transmembrana, es troba mutada en la majoria de casos d’Alzheimer familiar (FAD). Evidències recents indiquen que mutacions en PS1 lligades a FAD redueixen el processament de múltiples proteïnes transmembrana, suggerint un mecanisme de pèrdua de funció. De fet, la inactivació de PS1 durant l’embriogènesi comporta defectes morfològics, mentre que la inactivació genètica d’ambdues PS en el cervell adult causa defectes en memòria dependents d’edat i neurodegeneració. A més, la participació de PS en la proteòlisi de molècules de senyalització implicades en el desenvolupament del sistema nerviós, incloent ErbB4, suggereix que aquestes vies de senyalització podrien contribuir a la neurodegeneració. En aquesta tesi doctoral hem estudiat el paper del processament dependent de PS1/γ‑secretasa d’EphA3 i de la senyalització Nrg1/ErbB4 en el desenvolupament neuronal i la neurodegeneració. Els nostres resultats mostren que PS1/γ-secretasa és necessària pel creixement axonal en el cervell en desenvolupament. PS1/γ-secretasa regula l’elongació axonal a través de l’escissió d’EphA3 en la tirosina 560 que resulta en la generació d’un fragment ICD. EphA3 ICD regula negativament RhoA, interacciona amb la miosina IIA no-muscular (NMIIA) i incrementa la seva fosforilació (S1943) produint el desmuntatge del filament i el creixement axonal. De manera contrària a la senyalització clàssica ephrin-EphA3, la senyalització d’EphA3 dependent de PS/γ-secretasa és independent de lligand. Aquest resultat suggereix per primer cop papers oposats d’EphA3 inhibint (dependent de lligand) o promovent (processament dependent de PS1/γ-secretasa) el creixement axonal en neurones. En segon lloc, mostrem que PS1/γ-secretasa regula l’expressió de Nrg1 tipus III i el processament de Nrg1 tipus III i ErbB4, i regula negativament la sinaptogènesi a través de Nrg1. En conjunt, els nostres resultats mostren que PS1/γ-secretasa regula el creixement axonal i la sinaptogènesi a través de la regulació de la senyalització d’EphA3 independent de lligand i del processament/senyalització de Nrg1/ErbB4, respectivament. La nostra investigació obre el camí a explorar noves relacions entre el neurodesenvolupament i la neurodegeneració, proporcionant evidències sobre l’existència d’una comunicació entre les vies de senyalització implicades en aquests processos.

Presenilin-1 (PS1), the catalytic component of γ-secretase that regulates the processing of multiple transmembrane proteins is mutated in the majority of cases of familial Alzheimer’s disease (FAD). Recent evidence indicates that FAD-linked PS1 mutations reduce the γ-secretase cleavage of several transmembrane proteins, suggesting a loss-of-function mechanism. Indeed, PS1 inactivation during embryogenesis leads to morphological defects, whereas genetic inactivation of both PS in the adult brain causes age-dependent memory impairments and neurodegeneration. Moreover, the participation of PS in the proteolysis of signaling molecules involved in the development of nervous system, including ErbB4, suggest that these signaling pathways could contribute to neurodegeneration. In this doctoral thesis we have studied the role of PS1/γ-secretase-dependent cleavage of EphA3 and Nrg1/ErbB4 signaling in neuronal development and neurodegeneration. Our results show that PS1/γ-secretase is required for axon growth in the developing brain. PS1/γ-secretase mediates axon elongation through the cleavage of EphA3 at Tyr560 resulting in the generation of an ICD fragment. EphA3 ICD regulates negatively RhoA, and interacts with and increases phosphorylation (S1943) of non-muscle myosin IIA (NMIIA) leading to filament disassembly and axon growth. In contrast to the classical ephrin/EphA3 signaling, PS/γ-secretase-dependent EphA3 signaling is independent of ligand. This result suggests for the first time opposite roles of EphA3 on inhibiting (ligand-dependent) and enhancing (PS/γ-secretase-dependent processing) axon growth in neurons. Second, we show that PS/γ-secretase regulates Nrg1 type III expression, mediates the processing of Nrg1 type III and ErbB4 and regulates negatively synaptogenesis through Nrg1. Taken together, our results show that PS1/γ-secretase regulates axon growth and synaptogenesis by regulating ligand-independent EphA3 signalling and Nrg1/ErbB4 processing/signalling, respectively. Our investigation paves the way for exploring new relationships between neurodevelopment and neurodegeneration, providing insights of the existence of a crosstalk among the signaling pathways involved in these processes.