Implementación de técnicas analíticas rápidas para la fabricación farmacéutica avanzada

Abstract

En esta Tesis Doctoral se han desarrollado soluciones basadas en la tecnología analítica de proceso (PAT) en distintos puntos del proceso de producción para encaminar la fabricación de productos farmacéutico a una fabricación avanzada, bajo el paradigma PAT, QbD y fabricación en continuo. Las técnicas analíticas rápidas (NIR, Raman o IMS) y la quimiometría son dos herramientas indispensables del PAT. Los trabajos realizados se pueden clasificar en cuatro grandes bloques: métodos de identificación, análisis de proceso, validaciones de limpieza y análisis de datos históricos. Dentro del bloque de métodos de identificación se ha actualizado una biblioteca NIR que permite identificar y cualificar 224 sustancias empleando la estrategia de la biblioteca en cascada. También se ha realizado un estudio que ha permitido detectar los factores o características inherentes a las muestras que podrían afectar a la señal Raman. Por otro lado, se ha desarrollado un método NIR capaz de cualificar tres presentaciones con formulaciones proporcionales de comprimidos en granel adquiriendo los espectros en transmisión. Como análisis de proceso se ha implementado un método NIR que permite realizar el análisis en tiempo real de un producto farmacéutico granulado en el depósito de mezcla, una vez la operación unitaria ha finalizado. Para ello se han desarrollado tres modelos –identificación, cuantificación de API y contenido en agua- y se han llevado a cabo las etapas relacionadas con la industrialización de un sistema PAT en una planta farmacéutica. También se ha realizado un estudio de viabilidad con un instrumento NIR que dispone de una sonda multipunto para implementarlo durante la dosificación de productos en polvo, granulados y comprimidos. Se ha demostrado que en las condiciones de trabajo, la señal NIR tiene una respuesta lineal frente a los cambios de concentración de API de dos productos, pero no ha sido posible obtener modelos con un producto granulado con baja concentración de API (1%) ni con uno que tiene la banda principal en la zona espectral con ruido. Por otro lado, se ha demostrado la utilidad del instrumento para detectar comprimidos rotos durante el proceso de dosificación. En el bloque de validación de limpieza se ha establecido una metodología mediante diseño de experimentos que permite entender la influencia de los factores presentes en las muestras obtenidas durante la verificación de limpieza usando técnicas analíticas no específicas, como es la conductividad. También se ha realizado un estudio de caracterización y cuantificación de surfactantes no iónicos con IMS. Por último, se ha propuesto el uso de análisis multivariable con el que se puede demostrar el estado de control estadístico de los procesos, a partir de un análisis PCA de los atributos críticos de calidad y a partir de un multiway PCA para los parámetros de proceso que varían con el tiempo. Este último modelo puede usarse para analizar en tiempo real el proceso de producción.

In this thesis, solutions based on process analytic technology (PAT) have been developed in different manufacturing process steps to lead the production of pharmaceutical products to advanced manufacturing. Fast analytical techniques (NIR, Raman or IMS) and chemometrics are two PAT essential tools. This thesis work can be frame in four big blocks: identification methods, process analysis, cleaning validations and data history analysis. Inside identification methods framework, it has been updated NIR library which allows identifying and qualifying 224 raw materials applying the cascading library strategy. Also, a study has been carried on in order to detect features inherent to samples that could affect Raman signal. On the other hand, NIR methods has been developed which is able to qualify three presentations with proportional formulations of bulk tablets acquiring the spectra in transmission mode. As process analysis, NIR method has been implemented that allows the analysis of pharmaceutical granulated product inside mixture tank in real time, once the unit operation has finished. In order to do that, three models have been developed – identification, API quantification and water content – and stages related with PAT systems industrialization inside a pharmaceutical environment have been carried out. It has been done a viability study with a NIR instrument as well, which carries a multi-point probe, to implement during dossification of powder, granulated and compressed products. It has been demonstrated that given a certain conditions, NIR signal presents lineal relationship with API concentration changes of two products. However, it has not been accomplished to get models with a granulated product with low API concentration (1%) neither with product which has the main API peak on the noise spectral zone. Besides, it has been demonstrated the instrument utility to detect broken tablets during dossification process. For cleaning validation has been developed a methodology using experimental design that allows to understand the factor influence in the samples that has been taken during cleaning verification using non-specifics analytical techniques such as conductivity. Also, it has been done a study regarding characterization and quantification of non-ionics surfactants with IMS. Last proposal has been to use multivariable analysis in order to demonstrate the state of statistical control with PCA analysis of the critical quality attributes. Also, multiway PCA has been used to analyse process parameters that change along time. This last model can be used to analyse the manufacturing process in real time.