Information transmission through a nonlinear molecular signaling system: ErbB as a case study

Abstract

La capacitat dels éssers vius d’obtenir i processar informació és clau per adaptar-se i sobreviure en l’ambient que els envolta. Les cèl·lules, des de procariotes unicel·lulars fins a organismes multicel·lulars (eucariotes), capten informació de l’entorn mitjançant diversos mecanismes, entre ells a través de receptors de membrana, que fan de canal per a la informació entre l’exterior i l’interior de la cèl·lula. Per tant, aquestos receptors representen un canal de transmissió d’informació a través del qual la informació ambiental pot afectar el comportament cel·lular per adaptar-se a l’ambient. En aquesta tesi, hem estudiat la transmissió d’informació a través del sistema de receptors ErbB, una família de receptors involucrats en diferents comportaments cel·lulars, com per exemple la proliferació o la migració. Gràcies a l’estudi de malalties complexes -centrem-nos en el càncer- des d’una perspectiva molecular, s’han pogut identificar els receptors de la família ErbB com a factors que causen l’enfermetat: quan els receptors ErbB es troben sobreexpressats (produïts en excés), les cèl·lules deixen d’interpretar correctament la informació extracel·lular i proliferen descontroladament, formant tumors. Per tant, la desregulació dels receptors ErbB està molt lligada al que podriem anomenar malalties de la informació, és a dir, malalties causades per la pèrdua de la capacitat d’obtenir i interpretar informació extracel·lular. Per tal de quantificar la informació que es transmet a través del sistema ErbB, hem modelitzat matemàticament la dinàmica dels receptors a la membrana mitjançant sistemes d’equacions diferencials ordinàries. Els nostres models incorporen la dimerització (formació d’un complex de dos receptors) entre receptors de diferents tipus. Aquesta interacció és necessària per a l’activació dels receptors i introdueix una no linialitat al sistema. La dimerització i activació són els primers passos en la transducció d’informació a l’interior cel·lular, i vénen seguits de la interacció de proteïnes intracel·lulars amb els receptors actius, que hem modelitzat mitjançant models estocàstics (processos de Poisson). Gràcies a la modelització d’aquestos dos processos hem pogut obtenir una estimació de l’estat intracel·lular en termes probabilístics que ens permet aplicar eines de teoria de la informació per quantificar la transmissió d’informació entre l’exterior i l’interior cel·lular. Els nostres resultats mostren una disminució en la informació transmesa a través del receptors ErbB quan la quantitat de receptors a la membrana augmenta. Aquesta pèrdua de informació depén de la dinàmica entre receptors, així com de la interacció d’aquestos amb les proteïnes intracel·lulars. En particular, hem estudiat la interacció dels receptors actius amb diferents proteïnes intracel·lulars i hem observat que la tendència que es dóna en les proteïnes a interaccionar amb diferents llocs d’unió dels receptors amb afinitats similars es tradueix en un augment en la sinèrgia entre les diferents proteïnes en quant a la informació que detecten. La quantificació i anàlisi d’aquestes interaccions i de la transmissió de informació que en resulta és clau per entendre millor els processos de senyalització cel·lular i serà útil en el diseny d’estratègies per tractar les malaties de la informació.

The ability of organisms to extract and store information from their surroundings marked a revolution in the history of life and allowed survival and adaptation to the environment. Cells, from prokaryots to eukaryots, use specific receptors inserted in their membranes to detect extracellular molecules that cannot cross into the cell, where cell decisions are taken. Hence, those membrane receptors represent an information channel through which the environmental information can affect cell behavior and adaptation.

In this Thesis, we modeled information transmission through the ErbB system, a family of receptors involved in many different cellular behaviors, such as cell proliferation or migration. Thanks to the study of complex diseases - let us think of cancer – from a molecular perspective, the ErbB receptors have been identified as factors causing the disease: when they are overexpressed (produced in excess), cells cease to interpret correctly extracellular information, which results in uncontrolled cell proliferation forming tumors. Therefore, dysregulation of ErbB receptors is at the core of what can be called information diseases, that is, diseases that arise from the loss of the capacity to obtain and interpret extracellular information.

With the aim of quantifying the information transmitted through the ErbB system, we modeled the dynamics of membrane receptors by means of systems of ordinary differential equations. Our models considers the dimerization (formation of pairs of receptors) between receptors of differet types. This interaction is necessary for receptor activation and introduces a nonlinearity in the system. Dimerization and activation are the first steps in the signaling cascade, followed by the interaction of intracellular proteins with the active receptors. We modeled these interactions by means of stochastic models (Poisson processes). Thanks to the modeling of these two processes (receptor dynamics and interactions with the intracellular proteins), we obtained an estimation of the intracellular stat in probabilistic terms which has allowed us to use tools from information theory to quantify information transmission between the exterior and the interior of the cell.

Our results show a decrease in the information transmitted through the ErbB channel as the amount of ErbB receptors at the membrane increases. We considered different dynamics of the receptors and showed that the loss of information depends on the dynamics of interaction between the receptors, as well as on their interactions with the intracellular signaling machinery. In particular, we studied the interaction of active receptors with several signaling intracellular proteins and showed that the observed tendency of proteins to bind several binding sites with similar affinities translates into an increased synergy between the signaling proteins.

All in all, quantifying and analysing these interactions results in a better understanding of the dynamics and information transmission through ErbB and similar molecular systems and it can be used for the design of therapeutic strategies for information diseases.