Study of the cooperative effect of UVR, BRAF and LKB1 in melanoma

Abstract

Entender los mecanismos moleculares relacionados con la melanomagénesis es clave a la hora de encontrar nuevas estrategias preventivas y terapéuticas contra esta letal enfermedad. La epidemiología indica que hay factores genéticos y medioambientales asociados con el desarrollo y la progresión del melanoma. En este estudio, hemos generado el modelo animal B/L/UV que nos permite estudiar la cooperación entre el oncogén, BrafV600E, el factor medioambiental, de la radiación ultravioleta (UVR) y la pérdida del supresor tumoral, Lkb1. En resumen, el modelo animal B/L/UV presentado aquí es un potente sistema para estudiar la patogénesis del melanoma. Este modelo animal demuestra el importante rol de la UVR en la prevención de la senescencia inducida por BrafV600E, un requisito imprescindible en la progresión del melanoma en este específico contexto genético. Además, otro hecho evidente en la importancia de Lkb1 en la inducción in vivo de esta enfermedad, que tiene un efecto relevante en los tumores, afectando su iniciación, inestabilidad genética y su heterogeneidad histológica. El análisis genético de los tumores destaca el papel de las vías de señalización Rho, Netrin1 y SAPK/JNK en la melanomagénesis.

Understanding the molecular mechanisms related with melanomagenesis is key in order to find new preventive and therapeutical approaches against this lethal disease. Epidemiology indicates that there are genetic- and environmental-factors associated with melanoma development and progression. In this study, we have generated the B/L/UV animal model that allows us to study the cooperation between the oncogene, BrafV600E, the environmental insult, ultraviolet radiation (UVR), and the loss of a tumor suppressor, Lkb1. In summary, the B/L/UV animal model presented here is a strong system to study the melanoma pathogenesis. This animal model demonstrates the important role of UVR in preventing the BrafV600E-induced senescence, a requisite in melanoma progression in this specific mutational context. Moreover, a patent fact is the importance of Lkb1 in in vivo induction of this disease, which has a relevant effect in the tumors, affecting its onset, its genetic instability, and its histological heterogeneity. The genetic analysis of tumors highlights the important role of Rho-, Netrin1- and SAPK/JNK-signaling pathway in melanomagenesis.