Mieloma múltiple: canvis en el maneig clínic associats a la incorporació de nous fàrmacs

Abstract

El mieloma múltiple (MM) encara és una malaltia incurable. Tot i això, el seu maneig ha canviat considerablement en les dues darreres dècades per l’aparició de quatre noves famílies de fàrmacs: els inhibidors del proteasoma (IP) com el bortezomib, els anomenats immunomoduladors (IMID) com la talidomida i la lenalidomida i darrerament els anticossos monoclonals i els limfòcits T amb receptors quimèrics d’antigen (CAR T). Aquests fàrmacs han demostrat eficàcia en combinació amb corticoides i amb alquilants, els agents utilitzats tradicionalment per al tractament del MM, o associats entre ells i actualment tenen indicació en el tractament de la recaiguda i de primera línia en diferents combinacions. Bortezomib, talidomida i lenalidomida s’han incorporat plenament a la pràctica assistencial sense que deixessin d’anar-se aprovant noves combinacions cada vegada d’eficàcia major.

En aquest context s’han dut a terme dos estudis retrospectius per avaluat l’impacte de la seqüenciació en el moment d’administrar els nous fàrmacs i els factors que podien preveure una resposta subòptima a esquemes amb alternatives més eficaces.

Per garantir l’absència de biaix de selecció en les cohorts s’ha partit del registre de pacients amb MM del Servei d’Hematologia Clínica de l’Hospital Germans Trias i Pujol i de l’Institut Català d’Oncologia. S’han revisat i registrat totes les dades epidemiològiques, biològiques, de tractament i resposta de tots els pacients i s’han comparat mitjançant estadístics paramètrics i no paramètrics per garantir la comparabilitat entre cohorts. S’han utilitzat les definicions de consens de l’International Myeloma Working Group (IMWG) per definir les variables principals. En el primer treball s’ha comparat la supervivència entre pacients tractats inicialment amb poliquimioterapia i a la recidiva amb IP o IMIDs (89 pacients), i pacients tractats amb IP o IMIDs incoporats a la primera línia (65 pacients). En les nostres cohorts, la incorporació d’IMIDs i IP al tractament de primera línia en pacients fins a 70 anys aporta una major supervivència que el tractament amb poliquimioteràpia seguit de tractament amb IMIDs i IP en el moment de la progressió o recaiguda. En el segon treball ens hem centrat en caracteritzar els pacients que podrien beneficiar-se més de la combinació de lenalidomida i dexametasona en la recaiguda, perquè tot i ser una combinació amb alternatives més eficaces el seu ús actual no és menyspreable. S’ha analitzat la cinètica de resposta al primer cicle i altres covariables de 227 pacients per determinar-ne l’impacte sobre la durada de la resposta i la supervivència global (SG). En la nostra cohort, l’assoliment d’una resposta parcial al primer cicle és la variable que s’associa a major supervivència lliure de progressió (SLP) i s’han identificat altres covariables amb impacte sobre la SLP, com l’antecedent d’una gammapatia monoclonal de significat incert (GMSI).

Multiple myeloma is still an incurable disease. However, its treatment has changed considerably in the last two decades due to the emergence of four new drug families: proteasome inhibitors such as bortezomib, immunomodulators such as thalidomide and lenalidomide and lately monoclonal antibodies and CAR T-cells. These drugs have proven to be effective in combination with corticosteroids and alkylating agents, the agents traditionally used for the treatment of the MM, or associated with each other. Bortezomib, thalidomide and lenalidomide have been fully incorporated into everyday clinical practice, for MM first line treatment and treatment at relapse, whilst other new combinations have been approved due to their increased efficiency.

In this context, two retrospective studies have been carried out. The fist one, to evaluate the impact of treatment sequencing patterns regarding new drugs and the second one to study those factors that could predict a suboptimal response to schemes with more efficient alternatives.

All patients treated with MM in a consortium of three tertiary hospitals (Institut Català d’Oncologia) were registered at the time of starting therapy. To avoid selection bias, our studies were based in these registries. All epidemiological, biological, treatment and response data for all patients have been reviewed, recorded and compared using parametric and non-parametric statistics to ensure comparability between cohorts. The consensus definitions of the International Myeloma Working Group have been used to define the main variables.

In the first study, survival was compared between patients initially treated with conventional chemotherapy induction regimens and at relapse with IP or IMIDs (89 patients), and patients treated with IP or IMIDs upfront (65 patients). In our cohorts, the incorporation of IMIDs and IPs to first-line treatment in patients up to 70 years of age contributes to a greater survival than the treatment with conventional chemotherapy followed by treatment with IMIDs and IP at the time of progression or relapse.

Although some drug combinations have prove to be more efficient than lenalidomide and dexamethasone is still used. Our second study is focused on the characterization of patients who could benefit most from the combination of lenalidomide and dexamethasone at relapse. The kinetics of response to the first cycle and other covariates of 227 patients have been analyzed to determine the impact on response duration and overall survival. In our cohort, the achievement of a partial response after the first cycle is independently associated with a higher progression free survival. A prior history of monoclonal gammopathy of undetermined significance has also shown impact on progression free survival.