Investigating the role of testis-mitochondiral genes in Drosophila lethal (3) malignant brain tumor

Abstract

Genetically tractable models such as Drosophila melanogaster may help to identify new approaches to halt malignant growth. During my doctoral thesis, I performed a screen to find mitochondrial genes required for the growth of lethal (3) malignant brain tumor. I discovered that several testis-mitochondrial genes, i.e. genes with a mitochondrial function and a maximum expression in testes, were required for the growth of l(3)mbt tumors, rescuing both viability and brain anatomy traits. Nevertheless, inhibition of testis-mitochondrial genes did not affect either wild-type or brat tumor development. One of these testis-mitochondrial genes, ttm2, was found to be expressed both in wild-type and l(3)mbt brains. In addition, when overexpressed in an otherwise wild-type background, Ttm2 produces hyperplasia specifically in the neuroepithelial cells of the medial outer proliferative center (OPC). Yet, ectopic expression of Ttm2 in either central brain or medulla neuroblasts does not affect neuroblast division or number, suggesting that the brain cell types are differentially sensitive to mitochondrial function alteration. The data presented in this thesis project provides novel information about the critical role of mitochondria controlling both cell fate and carcinogenesis.

Durante los últimos años, el uso de Drosophila melanogaster como organismo modelo ha servido para identificar nuevos mecanismos moleculares implicados en el crecimiento tumoral. Durante mi tesis doctoral, descubrí que varios genes mitocondriales son necesarios para el crecimiento del tumor cerebral causado por la falta de función del gen lethal (3) malignant brain tumor (l(3)mbt). En concreto, varios genes mitocondriales testiculares, es decir, genes con función mitocondrial y máxima expresión en el testículo de machos adultos, son imprescindibles para el desarrollo de tumores l(3)mbt. Sin embargo, la función de estos genes mitocondriales testiculares es prescindible tanto para el desarrollo de cerebros “wild-type” como del tumor cerebral brat. Uno de estos genes mitocondriales testiculares, ttm2, se expresa tanto en cerebros normales como en cerebros tumorales l(3)mbt. Además, cuando ttm2 es sobreexpresado en el neuroepitelio del cerebro larvario, produce hiperplasia. Esta hiperplasia es específica de las células mediales del “outer proliferative center” (OPC), sin afectar ni al “inner proliferative center” (IPC) ni a los neuroblastos del cerebro. Estos resultados sugieren que los diferentes tipos celulares del cerebro de la larva de Drosophila tienen requerimientos metabólicos distintos y no reaccionan de igual manera a la alteración de la función mitocondrial. Los resultados presentados en esta tesis doctoral proporcionan nuevos datos que confirman el papel crítico de la mitocondria tanto en el proceso de carcinogénesis como en el mantenimiento de la identidad celular.