The role of chemokine (c-c motif) ligand 2 in inflammation, oxidative stress, aging and metabolism

Abstract

El metabolisme i el sistema immunològic estan estretament relacionats i les seves interaccions juguen un paper important en l'homeòstasi sistèmica. L'activació, proliferació, diferenciació i polarització de les cèl·lules immunitàries representen un important estrès metabòlic, que pot comprometre el metabolisme cel·lular, l'homeòstasi i les necessitats energètiques. Aquestes condicions poden promoure l'estrès metabòlic crònic i les anomalies metabòliques en patologies no immunes. No obstant això, encara no queda clar com aquests canvis en el perfil immunològic afecten el metabolisme sistèmic. Cada vegada hi ha més proves de que les quimiocines exerceixen un paper crucial en tots aquests processos. Especialment, l'augment de la quimiocina C-C motif ligand 2 (CCL2) en malalties metabòliques suggereix la possibilitat que aquesta jugui un rol en la regulació del metabolisme. La pregunta clau és si l'augment de CCL2 és la causa o conseqüència del problema. Per aquesta raó, explorem l'efecte de la deficiència de CCL2 en el metabolisme de ratolins amb hiperlipèmia, esteatosis hepàtica i síndrome metabòlica. A més, es va investigar si aquest efecte podria estar condicionat per la dieta. Els resultats obtinguts es presenten en el primer estudi. Aquests resultats obren la porta a altres preguntes. Per exemple, la funció CCL2 va més enllà de la seva capacitat d'atraure cèl·lules immunitàries? Pot aquesta quimiocina afectar el metabolisme energètic? Per a respondre a aquestes preguntes, generem ratolins CCL2 cisgenic. Els resultats es presenten en l'estudi 2. En l'estudi 3 es va avaluar l'efecte de la sobre-expressió de CCL2 en un model de ratolí de la síndrome de progèria de Hutchinson-Gilford, un model d'envelliment accelerat. La cerca de dianes terapèutiques per al tractament de malalties metabòliques és un punt important en les recerques actuals. Els resultats d'aquesta tesi suggereixen que la CCL2 podria ser una diana terapèutica important en diferents malalties metabòliques.

El metabolismo y el sistema inmunológico están estrechamente relacionados y sus interacciones juegan un papel importante en la homeostasis sistémica. La activación, proliferación, diferenciación y polarización de las células inmunitarias representan un importante estrés metabólico, que puede comprometer el metabolismo celular, la homeostasis y las necesidades energéticas. Estas condiciones pueden promover el estrés metabólico crónico y las anomalías metabólicas en patologías no inmunes. Sin embargo, aún no está claro cómo estos cambios en el perfil inmunológico afectan al metabolismo sistémico. Cada vez hay más pruebas de que las quimiocinas desempeñan un papel crucial en todos estos procesos. Especialmente, el aumento de la quimiocina C-C motif ligand 2 (CCL2) en enfermedades metabólicas sugiere la posibilidad de que esta juegue un papel en la regulación del metabolismo. La pregunta clave es si el aumento de CCL2 es la causa o consecuencia del problema. Por esta razón, exploramos el efecto de la deficiencia de CCL2 en el metabolismo de ratones con hiperlipidemia, esteatosis hepática y síndrome metabólico. Además, se investigó si ese efecto podría estar condicionado por la dieta. Los resultados obtenidos se presentan en el primer estudio. Estos resultados abren la puerta a otras preguntas. Por ejemplo, ¿la función de CCL2 va más allá de su capacidad de atraer células inmunitarias? ¿Puede esta quimiocina afectar el metabolismo energético? Para responder a estas preguntas, generamos ratones CCL2 cisgénicos. Los resultados se presentan en el estudio 2. En el estudio 3 se evaluó el efecto de la sobreexpresión de CCL2 en un modelo de ratón del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, un modelo de envejecimiento acelerado. La búsqueda de dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades metabólicas es un punto importante en las investigaciones actuales. Los resultados de esta tesis sugieren que CCL2 podría ser una diana terapéutica importante en diferentes enfermedades metabólicas.

Metabolism and immune system are closely interconnected and their interactions play an important role in whole-body homeostasis. The activation, proliferation, differentiation and polarization of the immune cells represent significant metabolic stress, which can compromise the cellular metabolism, homeostasis and energetics requirements. These conditions can promote the chronic metabolic stress and metabolic abnormalities in non-immune pathologies. Nevertheless, how these changes in the immunological profile affect systemic metabolism are still not clear. Growing evidences support that chemokines play a crucial role in all these processes. Specially, the increase of chemokine C-C motif ligand 2 (CCL2) in metabolic diseases suggests the possibility of this chemokine to play a systemic role in the regulation of metabolism. The key question is if increase of CCL2 is the cause or consequence of the problem. For this reason, we explored the effect of CCL2 ablation in the metabolism of mice with a background of hyperlipidemia, hepatic steatosis and metabolic syndrome. In addition, we investigated whether that effect might be conditioned by diet. Obtained results are presented in the first study. These results open a brief to other questions. For example, does CCL2 function go further to its chemoattracting capacity? Can this chemokine affect the systemic energy metabolism? To answer these questions, we generated targeted CCL2 cisgenic mice, which overexpressed CCL2 in all tissues and results are presented in study 2. In study 3 we evaluated the effect of CCL2 overexpression in a mice model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome, a model of accelerated aging. The finding of therapeutic targets for the treatment of metabolic diseases is an important point in current investigations in our research group. The conclusions of this thesis suggest that CCL2 could be an important therapeutic target in different metabolic diseases.