The Role of macroH2A1 histone variant in muscle metabolism and development

Abstract

In the eukaryotic nucleus, DNA, wrapped around a core of histone proteins. Replication-coupled histones can be exchanged by histone variants. In mammals, H2A can be replaced by three distinct macroH2A proteins. Alternative splicing of the macroH2A1 transcript further gives rise to macroH2A1.1 and macroH2A1.2 isoforms. We discovered that the expression of macroH2A1 splice isoforms switch during myogenic differentiation. From predominant expression of macroH2A1.2 in proliferating myoblasts to high expression of macroH2A1.1 in differentiated myotubes. This switch has two major consequences. First, both isoforms differentially regulate a number of genes and the dynamics of cell fusion. Second, macroH2A1.1 impacts on cellular metabolism by binding and inhibiting the major nicotinamide adenine dinucleotide-consuming enzyme in the nucleus, the cellular stress sensor PARP1. Finally, we provide evidence that the PARP1 inhibitory capacity of macroH2A is an ancestral function of the protein ranging back to the origins of multicellular life.

En el núcleo eucariótico, el ADN se encuentra envuelto alrededor de un núcleo de proteínas histonas. Las histonas acopladas a la replicación pueden intercambiarse por variantes de histonas. La histona H2A puede ser reemplazada por tres proteínas macroH2A distintas. El empalme alternativo de la transcripción de macroH2A1 da lugar a las isoformas macroH2A1.1 y macroH2A1.2. La expresión de las isoformas de empalme macroH2A1 cambia durante la diferenciación miogénica: desde la expresión predominante de macroH2A1.2 en mioblastos en proliferación hasta la expresión alta de macroH2A1.1 en miotubos diferenciados. Este cambio tiene dos consecuencias principales. Primero, ambas isoformas regulan diferencialmente una serie de genes y la dinámica de la fusión celular. En segundo lugar, la macroH2A1.1 tiene un impacto en el metabolismo celular al unirse e inhibir el PARP1, la enzima que consume nicotinamida adenina dinucleótido. Finalmente, proporcionamos evidencia de que la capacidad inhibitoria macroH2A es una función ancestral de la proteína que se remonta a los orígenes de la vida multicelular.