Desenvolupament, caracterització i avaluació d’una nova forma farmacèutica basada en micro-comprimits d’alliberació modificada

Abstract

El metilfenidat HCl (MPH) és un fàrmac clàssic per al tractament del TDAH en nens a partir dels 6 anys, quan altres mesures resulten insuficients. Aquest trastorn es manifesta principalment durant la infància i l’adolescència però pot mantenir-se al llarg de tota la vida del pacient i generalment afecta entre un 2 i un 7 % de la població infantil, sent més comú en nens que en nenes. La molècula pertany al grup farmaco-terapèutic dels psicoestimulants, del tipus amfetamina. Els seus efectes són immediats, començant a notar-se als 30-60 minuts i disminuint al cap de 3-6 hores, comportant una administració continuada al llarg del dia per a aconseguir l’efecte terapèutic adequat. En front aquest problema, Products&Technology planteja el desenvolupament d’un nou medicament que permeti l’alliberació prolongada del MPH de manera que els pacients només requereixin una única dosi diària. L'objectiu principal de la tesi és el desenvolupament d'una nova forma farmacèutica del MPH basada en micro-comprimits d'alliberació modificada, complint el perfil d'alliberació especificat per l'empresa. El nou medicament es presenta com a genèric del producte de referència escollit. S'ha dut a terme una investigació complerta dels principis actius de diferents proveïdors i s’han explorat noves vies de formulació que permeten l’alliberació desitjada. Després de molts assajos amb diferents excipients, s’aconsegueix una nova formulació fonamentada en una càpsula que conté dos tipus de comprimits de 4,5 mm de diàmetre: uns d’alliberació immediata i uns altres de recoberts amb una capa d’alliberació modificada. Aquesta composició ha estat patentable i proporciona un mètode de fabricació simple per a què l’empresa pugui fabricar fàcilment diferents dosis del producte acabat (PA). Al mateix temps, s’han desenvolupat i validat els mètodes analítics tant pels intermedis com PA. Paral·lelament, s’han realitzat tots els estudis necessaris per a assegurar un producte segur, eficaç, estable i de qualitat que es pugui utilitzar en estudis pilot de farmacocinètica. Així doncs s’ha investigat: la compatibilitat del principi actiu amb els excipients escollits, el poder discriminatori del test de dissolució, la fotoestabilitat i l’estrès dels principis actius i dels comprimits, l’estabilitat del producte acabat a diferents condicions de temperatura i humitat seguint els consells de les ICH i la robustesa del procés de fabricació. Finalment, s’han realitzat dos estudis pilot de bioequivalència: en dejú i amb presència d’aliments. Aquests han estat realitzats al centre CIM de l’Hospital de Sant Pau amb 16 voluntaris sans. Els resultats han demostrat una lleugera infra-bioequivalència de la formulació testada degut a un dels paràmetres estudiats en ambdós estudis. Addicionalment, s’ha corroborat la seguretat i la tolerabilitat dels tractaments sense notificacions de cap efecte advers greu. En conclusió, s’ha pogut desenvolupar un nou medicament d’alliberació modificada amb les especificacions corresponents i un procés de fabricació robust. Aquest nou fàrmac ha demostrat ser estable durant 3 anys conservant per sota de 30 ºC. Amb els resultats dels estudis pilot de farmacocinètica es creu necessari modificar lleugerament la formulació per a continuar amb els estudis pivotals i amb la presentació del producte a les agències regulatòries.

Methylphenidate HCl is a classic drug used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children from the age of 6, when other measures result insufficient. This disorder principally appears during childhood and adolescence though it could endure the entire patient's life. Generally, it approximately affects from 2 to 7 % of child population, being more common among boys than girls. The molecule belongs to the pharmaco-therapeutic group of CNS stimulants, as a type of amphetamine. Its effects are immediate, starting 30-60 minutes after administration and decreasing between 3 to 6 hours later, implying a continuous administration along the day to achieve the adequate therapeutic effect. Against this problem, Products&Technolgy propose the development of a new medication which allows the prolonged release of MPH so that the patient only requires a unique daily dose. The main goal of the present thesis is the development of a new pharmaceutical form of MPH based on modified release micro tablets, reaching the release profile specified by the company. The new medicine is presented as a generic of a chosen reference product. A complete investigation of active principle ingredients from different suppliers has been carried on and new formulations' ways have been explored leading to the desired release. After plenty of trials with different excipients, a new formulation is accomplished on the basis of a capsule containing two types of tablets of a 4.5 mm diameter: some immediate release and some others coated with a modified release layer. This composition has been patented and it has provided a simple manufacturing method for the company to be able to easily produce different doses of the drug product (DP). At the same time, analytical methods for intermediates and DP have been developed and validated. Concurrently, all the studies needed to ensure a safe, effective, stable and quality product which could be used in pilot pharmacokinetic studies have been conducted. Therefore, the research included: the compatibility between API and chosen excipients, the discriminatory power of the dissolution test, the photostability and stress testing of API and tablets, the stability of the drug product at different conditions of temperature and relative humidity following the ICH guidelines and the robustness of the manufacturing process. Finally, two bioequivalence pilot studies have been carried out: fasting and fed conditions. These have been conducted by CIM centre of Hospital de Sant Pau with 16 healthy volunteers. The results have demonstrated a slight infra-bioequivalence of the tested formulation due to one of the studied parameters in both studies. Additionally, security and tolerability of the treatments have been confirmed without any serious adverse effect notification. Conclusively, it has been possible to develop a new modified release drug product with the corresponding specifications and a robust manufacturing process. This new medication has demonstrated to be stable for 3 years keeping it below 30 ºC. With the results from pilot pharmacokinetic studies it seems necessary to slightly modify the current formulation to continue with pivotal bioequivalence studies and the submission of the drug product to the regulatory agencies.